呼吸器系のウイルス感染症.特にA型インフルエンザウイルス感染症は.ヒトの細菌感受性を著しく高めることが知られています。 病理組織学的な証拠から.1918年と2009年のインフルエンザ・パンデミック時に.二次的な肺細菌感染が患者の主な死因であったことが確認されている[1-3]。 しかし.インフルエンザが二次性肺炎球菌感染症を起こしやすい理由はまだ十分に解明されておらず.インフルエンザにおける二次性肺炎球菌感染症の有病率.感染菌の種類.危険因子.地域特性.人口特性などの疫学データも大規模臨床研究で少ないのが現状です。 そのため.インフルエンザに続発する細菌性肺感染症のサーベイランスと予防のための標準的な方法がないのが現状です。 南京軍区総合病院呼吸器科 石毅 I. 呼吸器ウイルス感染症後の二次的細菌感染症の状況 1. 疫学 19世紀初頭.フランスの医師 R.T.H. Laennec は.インフルエンザ患者が肺の細菌二次感染症にかかりやすいことを初めて発見した [4] 。 1918 年には世界最大のスペインインフルエンザが発生し.控えめに見積もって.このインフルエンザ流行により約 4000～5000 万人が亡くなったとされる [5] 。 このパンデミックにより.控えめに見積もっても約4000万から5000万人が死亡したと言われている[5]。 1918年当時はまだ抗菌薬がなかったため.インフルエンザによる細菌性肺炎の死亡率は極めて高かった。 しかし.抗菌薬の導入後も.二次的な肺細菌感染症がインフルエンザ患者の主な死因であることに変わりはありませんでした[1]。 は.微生物学的および病理学的検査により.細菌性肺炎による二次的な死亡であることが確認された[3]。 アメリカの学者の研究によると.2009年4月から8月の間にインフルエンザで死亡した小児患者の43%は.細菌性肺感染症も併発していたことが判明しました[7]。 二次的な細菌感染に加え.季節性インフルエンザと細菌の混合感染も極めて高い頻度で発生しています[8]。 成人インフルエンザ患者の約4％～56％.小児インフルエンザ患者の約22％～33％が肺内細菌混合感染症である[3,9-14]。 2次細菌感染症の診断の現状は.インフルエンザウイルスも呼吸器症状や肺浸潤陰影を引き起こすため.臨床的特徴や画像診断だけでは2次細菌性肺炎との鑑別は難しく.これに.まだコロネーションや汚染を除外しなければならない気道分泌物の陽性細菌培養と相まって.さらに 広域抗菌薬の普及に加え.臨床微生物学的検査では.肺の二次感染や複合細菌感染かどうかの判断が難しいことが多く.原因菌の特定も同様に困難です。 その結果.インフルエンザにおける二次感染や混合感染の発生率は.実際には過小評価されている可能性があります。 また.外来で治療を受けている多くの軽症のインフルエンザ患者における二次感染や肺内細菌の複合感染の有無に関する疫学的データも不足しています。 そのため.特に抗菌薬の不合理な使用が非常に多く.治療が困難になっています。 第二に.呼吸器ウイルス感染後の二次的な細菌感染のメカニズムは.現在も十分に解明されていません。 気道上皮の破壊 インフルエンザウイルスは主に気道上皮細胞で複製され.気道上皮バリアを破壊するため.細菌が気道粘膜に付着し.結果として肺実質に侵入することを可能にする[15, 16]． 1957年から1958年にかけてインフルエンザで死亡した患者の剖検では.破壊された気道粘膜にS. aureusが付着することが確認された[6]。 インフルエンザによる気道上皮の破壊は感染後7日でピークに達し[17].このことはインフルエンザウイルス感染後.通常約1週間で細菌の二次感染が発生することを説明できるかもしれない。 しかし.その後の動物実験により.インフルエンザウイルスが気道上皮バリアを破壊しない場合でも.マウスの肺の細菌に対する感受性を高めることが判明した[18, 19]。 ノイラミニダーゼは.インフルエンザウイルスの気道上皮細胞への感染を助け.インフルエンザウイルスの最も重要な侵入因子であるが.ノイラミニダーゼ欠損のインフルエンザウイルス感染マウスでは.肺二次細菌感染後の死亡率が低下しないことが研究で明らかになった[20]。 2. 気道通過性の低下 インフルエンザウイルスは気道上皮の繊毛機能を障害し.気道上皮による細菌の機械的通過が低下する [21, 22] .例えば.下記のように。 肺胞表面活性物質の破壊は.小気道の閉塞.粘液やフィブリンの分泌の増加.炎症細胞の浸潤による炎症因子の分泌の増加をもたらし.細菌の滞在・増殖のための環境を提供する[23, 24]。 慢性閉塞性肺疾患（COPD）や気管支拡張症などの慢性気道疾患は.気道閉塞と炎症をもたらし.インフルエンザウイルス感染によっても悪化し.細菌増殖の条件を整えます[25.26]。 インフルエンザウイルス感染後の白血球減少や機能低下は.細菌の二次感染と密接に関連します[6.27]。 インフルエンザウイルス感染後のマウスの肺におけるI型IFNの分泌は.γδTリンパ球のIL-17産生を抑制し.好中球の動員を抑制する［28, 29］。 インフルエンザウイルスは肺胞マクロファージのアポトーシスを促進し.貪食を阻害する[30-33]。この効果は.エフェクターT細胞が気道に入り.IFN-γの分泌がピークに達する感染後7-8日目に最も顕著になる[33]。 IFN-γはマクロファージの黄色ブドウ球菌の貪食を阻害し.マクロファージのスカベンジャー受容体MARCO発現および細菌クリアランスを抑制するが.インフルエンザウイルスは.その貪食の阻害と.マクロファージの貪食阻害の両方を引き起こす。 インフルエンザウイルス感染マウスの肺でIFN-γを発現し.TNF-αの発現を有意に減少させた[33]。 インフルエンザウイルスは肺胞マクロファージ表面のTLR4受容体のシグナル伝達を阻害し.数ヶ月間持続することができます[32]。 インフルエンザウイルスは.肺胞マクロファージ表面のCD200受容体の発現を著しく増加させ.細菌感染による肺胞マクロファージの活性化を抑制する[35]。気道炎症バランスの崩れ インフルエンザウイルス感染により.I型IFN-γ.IL-1.IL-6などの炎症促進因子.IL-10.TGF-βなどの抗炎症因子が様々なサイトカインを分泌し.インフルエンザウイルス除去を促進し.気道炎症バランスの崩れ.肺胞マクロファージの活性化を引き起こす。 は.過剰な炎症反応を回避することができます[36-38]。 これらの炎症因子が過剰に発現すると.肺の炎症のバランスが崩れ.細菌やウイルスの増殖が促進されます[39]。 スペイン風邪とH5N1型鳥インフルエンザ感染は.いずれも肺に過剰な炎症反応を引き起こすことが示されている[40-42]。 ウイルス感染後のPB1-F2（新規のプレアポトーシス蛋白）の産生は.肺の過剰な炎症と二次的な細菌感染を媒介している[43-45]。 インフルエンザウイルスによるI型IFN-γは.TH17細胞の亜集団によるIL-17.IL-22.IL-23の分泌を著しく阻害し.肺からStreptococcus pneumoniaeとStaphylococcus aureusのクリアランスを阻害する[46]。 また，抗炎症因子IL-10の分泌が増加すると，Streptococcus pneumoniaeに対する感受性が上昇する[47]． 第三に.ウイルス性感染症には抗菌薬は不要であることは明らかですが.実際には中国の風邪の外来患者の約75％が抗菌薬を適用していることです。 抗菌薬の使い過ぎ.過剰投与.対象外の使用.厳密に規制されていない使用は.すべて抗菌薬の誤用である。 ウイルス感染症における抗菌薬の誤用は.耐性菌の発生を招きやすく.後に本当の感染症が発生した場合には.治療の失敗や不必要な医療費の増加につながる。 1.二次性細菌感染症の判定 呼吸器ウイルス感染後の二次性細菌感染症は.これまで診断基準や治療基準がないのが現状であった。 細菌感染の証拠がない.あるいは混合細菌感染が除外できるインフルエンザ確定症例は.抗菌薬使用の適応とはならず.抗菌薬の予防的投与は推奨されない[48]。 インフルエンザウイルスは.体内に感染してから3〜5日で増殖のピークを迎え.10〜12日後には体内から完全に排除されます。 インフルエンザ患者における細菌感受性の上昇は.インフルエンザウイルスの複製がピークに達した後に始まり.2週間から数ヶ月間持続する。 そのため.細菌の二次感染は.通常.インフルエンザウイルス感染後7〜10日程度で起こります[1]。 単純性インフルエンザ患者が.発熱や全身毒性が改善した後に.咳.膿性痰.または発熱の再開.胸部画像上の新たな肺浸潤や固形陰影.血中白血球・好中球比の上昇などの明らかな細菌感染の兆候を示した場合は.肺の二次感染の可能性を考え.抗菌薬による治療を行う必要があります。 高齢者.小児.虚弱者.基礎疾患のある人は.体の抵抗力が弱く.細菌に共感染しやすく.共感染すると重症化することがあるので.細菌感染の疑いがある場合は.早期に抗菌薬で治療する必要があります。 肺炎球菌の患者さんは.高齢者や小児.他の併存疾患を持つ患者さんにもよく見られますが.その喀痰塗抹には通常細菌が含まれないので.これらの患者さんに咳や痰の分泌などの著しい呼吸器症状が見られ.胸部画像で両肺に浸潤影が散在し.好中球に取り込まれた細菌を示す喀痰塗抹所見がある場合は.二次性細菌性肺炎を検討すべきと言えます。 喀痰塗抹検査や末梢血カルシトニノゲン（PCT）検査は.二次的細菌感染の判定に適時役立つとともに.下気道分泌物の培養は.抗菌治療の標的として有用である［8.49］。 2. インフルエンザにおける二次的細菌感染でよく見られる病原体は肺炎球菌.黄色ブドウ球菌.化膿レンサ球菌およびインフルエンザ菌［1.6.8］である。50-52]. 肺炎球菌の感染率が最も高く[1].次いで黄色ブドウ球菌の感染率が高い。 1957年のアジアインフルエンザパンデミック，1968年の香港インフルエンザパンデミック，2009年のH1N1インフルエンザパンデミックでは，黄色ブドウ球菌が最も多く共存した． メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は，メチシリン耐性菌よりも高い確率で分離された． メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）［6.8.49.51.53.54］.Streptococcus pseudomallei感染が3番目に多く［55］.Haemophilus influenzae感染がインフルエンザの小児に多くみられました。 細菌の同時感染や二次感染は.流行時期.ウイルス株.流行場所.人口によって異なる可能性があります。 また.溶連菌ワクチンの接種が徐々に普及することで.二次感染する細菌の種類も変化する可能性があります。 入院期間が長期化した場合，特にICU患者では，二次性細菌感染症の病原体分布は遅発性院内肺炎（HAP）と同様である3． 二次性細菌感染症の抗菌薬選択 目標とする抗菌薬治療には，インフルエンザ流行の季節，地域，集団特異的エビデンスを組み合わせることが必要である． 微生物学的証拠 疫学的調査により，二次感染菌は肺炎球菌，インフルエンザ菌，化膿レンサ球菌が最も多く，また，黄色ブドウ球菌の感染は臨床，胸部画像，呼吸器分泌物の微生物学的検査で除外できることが確認されているので，経験的治療における抗菌薬の選択は，CAPの診断・治療ガイドラインに従うことができる． 経験的治療のための抗菌薬の選択は.CAPの診断と治療のガイドラインに従って.第2世代セファロスポリン.βラクタム/βラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ単独またはマクロライドとの組み合わせ.あるいは呼吸器キノロンのいずれかを選択することができる。 重症インフルエンザ患者のほとんどは.機械的補助換気を必要とする患者も含め.特に他の基礎疾患を併せ持つ重症インフルエンザ患者は入院が必要なため.二次的細菌感染に対する経験的抗菌薬の選択は.HAPの診断・治療ガイドライン［56］に従い.グラム陰性菌に対する第3世代セファロスポリン.多剤耐性菌感染のリスクに応じて呼吸器キノロン.または抗シュードモナス菌を含む呼吸器キノロンが必要になります。 機能性セファロスポリン.カルバペネム系抗生物質 現在.MRSAの分離率が高いことから.胸部画像診断で黄色ブドウ球菌の併発の可能性が排除できない場合.グリコペプチド系薬剤（バンコマイシン.テイコプラニン）またはリネゾリドを併用した治療が適応となる。 インフルエンザの二次感染や複合細菌感染のメカニズムについては.さらなる検討が必要であり.疫学的データを大規模な臨床研究で検討し.特に診断基準や治療基準をまとめることが必要である。 李沛沛(リーペイシーイー)