子宮頸部細胞診における最近の研究の進歩 陰性/hrHPV陽性 子宮頸がんは世界で2番目に多い女性のがんであり.ハイリスク ヒトパピローマウイルス（hrHPV）はほとんどの子宮頸がんおよびその前駆病変の主要原因物質である。 その結果.hrHPV検査を含むスクリーニングプログラムは.米国癌学会（ACP）.米国子宮頸部学会（ASCCP）.米国臨床病理学会（ASCP）が策定した新しい子宮頸がんスクリーニングガイドラインの一部となっています。 新しいガイドラインでは.30歳以上の女性は.細胞診のみでスクリーニングを行い.結果が陰性であれば3年間隔で再スクリーニングを行うか.細胞診とhrHPV検査の併用（デュアルスクリーニング）で.両方が陰性であれば5年間隔で再スクリーニングを行うことができるとされています[1]。 HPVは150種類以上確認されており.そのうち約40種類が性的接触により感染し.肛門性器に感染する。 HPVは.子宮頸がんを引き起こす関連リスクに基づいて.低リスク型と高リスク型に分類されます。 低リスク型HPV（lrHPV）は.6.11.42.43.44.54.61.62.70.72.81型で子宮頸がんではほとんど見られませんが.hrHPV（16.18.31.33.35.39.45.51.52.53.56.58.59.66.68.73.82）は.子宮頸.膣.外陰部に見受けられます。 肛門癌.陰茎癌 米国食品医薬品局（FDA）は.現在5種類のhrHPV検査を臨床用として承認しています。 Cervista HPV HR and Genfind DNA Extraction Kitは.hrHPV DNA 14型（16.18.31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.66.68）を検出し.陽性であれば利用可能です。 Cervista HPV 16/18キットは.必要に応じてHPV16/18感染の検査に使用することができます。 ロシュ社のコバスHPVテストは.HPV16とHPV18の両方.および他の12種類のhrHPV（31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.66.68）を検出することができます。 2014年.コバスHPV検査はFDAの承認を受け.25歳以上の女性において.子宮頸部細胞診を必要とせず.単独で適用できる初の子宮頸がんスクリーニング方法となりました。 米国で最も新しく市場に導入された検査は.hrHPV14型（16.18.31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.66.68）のウイルス原遺伝子E6およびE7 mRNAを検出するAptima HPV Assayです。 国民健康・栄養調査（2003C2006）のデータによると.この検査は 米国における14歳～59歳の女性におけるHPVの全有病率は42.5％（hrHPV有病率29％.lrHPV有病率28.5％）であった。 HPV感染の有病率は.年齢.民族.人種.貧困レベル.性的パートナーの数によって大きく異なる可能性があります。 HPV陽性率が最も低かったのは14～19歳の女性（32.9％）であり.最も高かったのは20～24歳の女性（53.8％）であった。 合計37種類のHPVが検査され.lrHPV62が最も多かった（6.5%）。 hrHPVのうち.HPV53が最も多く（5.8%）.次いでHPV16（4.7%）.HPV51（4.1%）.HPV52（3.6%）.HPV66（3.6%）.hrHPV18陽性はわずか1.8%であった[2]。 二重スクリーニングを受けた30歳以上の米国女性約100万人を対象とした研究では.hrHPV陽性率は約4％であった[3]。 細胞診が正常な女性では.hrHPV DNAの有病率は.細胞診の作成方法の違い（従来のスミアまたは液体による作成）.hrHPV検査の方法の違い.上記のような患者集団の違いなどによりかなり異なっており.後者は疫学研究において必ずしも考慮されてはいない。 1995年から2009年にかけて世界中で発表された194件の研究を対象としたメタ分析では.細胞学的に正常な女性1,016,719人のうち.オリジナルおよび補正後のhrHPV有病率はそれぞれ7.2％と11.7％と推定されている[4]。 Kaiser Permanente（米国オレゴン州ポートランド）の研究では.30歳以上のスクリーニング対象者の8％がhrHPV陽性.従来の細胞診スメア陰性であった[5]。 30歳以上の女性は.新しいガイドラインで最も懸念されている集団であり.二重スクリーニングや細胞診の頻度を増やすことが推奨されている。UPMCのデータによると.コンピュータ支援スクリーニング法を用いた30歳以上の細胞診陰性女性におけるhrHPV陽性率はわずか1.9％（490/25,259）である[6]。 ATHENA（Addressing Need for Advanced HPV Diagnostics）試験では.細胞学的に正常な30歳以上の女性32,260人のhrHPV（14型.コバスHPVテスト）の全体有病率は6.7％.HPV16.HPV18.その他12 hrHPVの有病率はそれぞれ1％.0.5％.5.2％であった[7]。 組織学的な追跡調査では.細胞診陰性／hrHPV陽性の女性患者のうち.検出可能な高グレードの子宮頸部上皮内新生物以上（CIN2/3+）の割合がより高いことが確認された。 平均追跡期間約2年（23.2ヶ月）の臨床データに基づく大規模研究において.CIN2/3+病変は細胞診陰性/hrHPV陽性患者21/849人（2.4%）に検出された[8]。 ポートランドの大規模なKaiser Permanenteの研究では.細胞診陰性/hrHPV陽性患者の2％が.10年間のフォローアップ後にCIN3またはそれ以上の重度の病変を発症していることがわかった。 細胞診陰性/hrHPV 陽性の女性全員がコルポスコピーを受けた場合.コルポスコピーの実施回数が大幅に増加し.コルポスコピーの効率が悪くなる可能性があります。 しかし.FDAが承認していないジェノタイピング試験を用いた長期観察では.hrHPV16または18に感染している人のCIN2/3またはより重度の病変のリスクが.HPV16/18でない他のhrHPV陽性者よりも高いことが分かっています3。HPV16+女性におけるCIN3またはより重度の病変の10年間の累積発生率は17.2％（95％信頼区間 11.5%～22.9%） とHPV18+（HPV16C）女性では13.6%（95% CI = 3.6%～23.7%） であるのに対し.HPV16/18以外のhrHPV陽性女性ではわずか3%（95% CI = 1.5%～4.2%） でした [5]． 研究室が開発した（FDA非承認の）遺伝子型判定法を用いたhrHPV陽性女性の別の類似研究では.細胞診陰性／hrHPV陽性患者にCIN3以上の重症病変を認める3年間の累積リスクは4.7％であった。 HPV16以外のhrHPV陽性女性におけるCIN3以上の病変のリスクは2.4％であり.HPV16陽性者では10.6％に上昇した。 HPV33陽性およびHPV18陽性もCIN3以上の病変のリスク上昇と関連していた（いずれも5.9％）[9]。 子宮頸がん検診ガイドラインの新版では.細胞診陰性の女性およびデュアルスクリーニングでhrHPV陽性と判定された30歳以上の女性について.12カ月後にデュアルスクリーニングを再度行うか.HPV亜型の検査（HPV16単独またはHPV16/18の検査）を直ちに行うかのいずれかの方法で監視することを推奨しています。 HPV亜型の検査をすぐに行う場合.HPV16陽性またはHPV16/18陽性の女性には直接コルポスコピーを紹介し.HPV16陰性またはHPV16/18陰性の女性は12ヶ月後にダブルスクリーニングを繰り返し受けるべきである[1]。 FDAが承認したHPV16/18ジェノタイピング検査は.2009年に初めて婦人科子宮頸部ルーチン検体による検査に使用できるようになりました。 現在のコンセンサスガイドラインでは.HPV16/18感染が高グレードの子宮頸部病変のリスクを高めることが示されているため.子宮頸部細胞診陰性でHPV16またはHPV18陽性の30歳以上の女性にはコルポスコピーを直ちに紹介することを支持している[1]。 HPVタイピングを検出するために実験室が開発した（FDA非承認の）ジェノタイピング法の適用に関する既存のレトロスペクティブな報告はいくつかあるが.その組織学的フォローアップ結果に関する報告はさらに少ない。ATHENA試験では.HPV16またはHPV18陽性女性のコバスHPV検査は.hrHPV陰性女性よりCIN3またはより重症な病変を発症する絶対リスク（11.7%）が高く.その結果は.HPVのタイプによって異なることが示された。 相対リスク（42％）が有意に高かった。 UPMCの別のレトロスペクティブな研究では.30歳以上の細胞診陰性/hrHPV陽性女性が.FDA承認のHPV16/18ジェノタイピング検査（Cervista）を用いて.824人中101人（12.3％）でHPV16陽性および/またはHPV18陽性として検出されました［10］。 HPV16陽性.HPV18陽性.HPV18陽性の3種類は.HPV陽性.HPV18陽性.HPV18陽性の3種類でした。 HPV16/18同時陽性は.それぞれ9.1%.2.4%.0.7%であった。 このグループの短期組織学的追跡調査中に子宮頸がんは検出されなかったが，細胞診陰性/hrHPV陽性（HPV16/18陽性）患者4/51（7.8%）に高悪性度CIN（CIN2/3）が検出された。 本研究では追跡期間が短い（平均3.5ヶ月）にもかかわらず.CIN2/3の組織診断は.細胞診陰性/hrHPV陽性（HPV16/18陽性）患者の7.8％に対して.細胞診陰性/hrHPV陽性（遺伝子型判定なし）患者では2.4％と後者の3倍であった。 症例数が少ない同様のレトロスペクティブ研究では.細胞診陰性/hrHPV陽性患者122人を対象にHPV16/18遺伝子型検査を行い.その後の生検で.HPV16/18陽性患者は.HPV16/18でない他のhrHPV陽性女性のわずか2.7％と比較してCIN2/3+のリスクが高い（5.9%）ことが分かった[11]。 しかし.その差は統計的に有意ではなかった（P=0.0676）。 細胞診陰性／hrHPV陽性患者の臨床管理においては，新しいスクリーニングガイドラインの妥当性とhrHPV genotypingの実用的価値を明らかにするために，FDAが承認したHPV genotyping検査を用いた研究やより長期の追跡調査が必要である．