経口抗ウイルス薬で治療を受けているB型慢性肝炎の患者さんは.常に薬剤耐性の心配をされています。 ヌクレオシドアナログを用いたB型慢性肝炎の治療において.薬剤耐性は非常に重要な問題であるため.この懸念は実に妥当なものです。 薬剤耐性は.薬剤耐性のない患者さんと比較して.さらなる病状の進行や肝不全・肝細胞がんのリスクを高めるだけでなく.その後の治療を困難にし.長期治療にかかる医療費負担を増加させます。 メカニズム的には.ヌクレオシド耐性は.薬物圧力から逃れるためにウイルスに起こる一連の適応的変異であり.ほぼ必然的なものである。 中国では.B型慢性肝炎の治療に最もよく使用されるヌクレオシド類似物質として.ラミブジン.アデホビル.テルビブジン.エンテカビルの4種類があります。 これらの薬剤は耐性の程度が様々です。 入手可能な臨床試験データによると.B型慢性肝炎の一次治療において.ラミブジンの耐性率は治療1年目で24％.治療5年目で最大70％とされています。 テビブジンによる2年間の治療では.耐性率はHBeAg陽性で25％.陰性で11％であった。 アデホビル投与5年目のHBeAg陽性患者および陰性患者の累積耐性率は.それぞれ42％および29％であった。 エンテカビルは耐性率が低く.3年間の耐性率は約1.5％です。 中国では耐性がより深刻な問題となっており.その主な原因は薬剤のランダムな変更や頻繁な投与など.不規則な治療によるものです。 通常.耐性の最初の兆候はウイルス学的ブレークスルーであり.次いで生化学的ブレークスルー.つまり陰性だったHBV DNAが再び上昇し.正常化したトランスアミナーゼが再び上昇することである。 ただし.すべてのウイルス学的ブレークスルーが薬剤耐性によるものではないことに注意が必要で.耐性が検出された場合は耐性検査を行って診断を確定します。 ウイルスの遺伝子型変異は生化学的なブレークスルーの数カ月前に起こるため.耐性を早期に発見し.迅速に管理することで肝炎の再燃を防ぐことができるのです。 アドヒアランスが良好な患者では.ウイルスの上昇が検出されたら.アドヒアランスに問題がないか直ちに検査し.1ヵ月後にウイルスの再検査を行い.ジェノタイプ耐性検査が可能であればそれを行うべきです。 耐性が検出された場合.またはウイルス学的ブレークスルーが確認された場合は.直ちにサルベージ療法を実施する必要があります。 薬剤耐性に対する治療オプションは.交差耐性を持たない抗ウイルス剤を追加し（具体的なオプションは下表参照）.多剤耐性のリスクを最小化することです。 また.薬剤抵抗性の患者さんには.ペグインターフェロン療法を検討することもあります。 抗ウイルス剤耐性サルベージ療法 サルベージ療法は.耐性株の複製を抑制する効果がある反面.多剤耐性のリスクが高くなることに患者さんは注意が必要です。 そのため.薬剤耐性に対応するためには.初回治療時に慎重に選択することがより重要であり.ペグインターフェロン療法の限定コースを優先してもよいし.ヌクレオシド療法を選択する場合は.できるだけ効果の高い.耐性の低いヌクレオシド類似体を選択することが望ましい。