I. 診断.フォローアップの更新と処方の変更 分子診断
2014年のNCCNガイドラインでは.分子診断がより重視されています。 分子亜型分類のために十分な組織を使用することが推奨され.可能であれば.必要に応じて生検の繰り返しを検討することが望まれる。 組織サンプルが少ない場合.特に進行したNSCLCでは.免疫組織化学（IHC）検査は分子診断に道を譲るべきでしょう。 ほとんどの場合.扁平上皮癌のマーカー（p63）と腺癌のマーカー（甲状腺転写因子1（TTF-1））の検査で十分である。 腺癌.大細胞癌.分類不能のNSCLCについては.カテゴリー1ではALK検査が推奨されます。 ALK再配列の母集団特性は.「若年かつ進行したNSCLC患者に見られる傾向」が削除され.検査対象は肺腺がんに限定されなくなりました。 上皮成長因子受容体（EGFR）±ALKは.NSCLCにおけるマルチプレックスまたは次世代シーケンサーの2つのターゲットとして.特に非喫煙者や小さな検体を持つ扁平上皮および混合組織型の患者に推奨されています（図1）。 EGFR変異とALK再配列陰性の患者さんには.他の変異検査を検討することもあります。 チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の感受性変異として.EGFRエクソン21のL861変異とエクソン18のG719変異の検査が推奨されています。 転移.上皮間葉転換(EMT)の相関関係を明らかにした。
図1 転移性NSCLCの組織学的サブタイプの同定
フォローアップ
10mm以上の非固形結節または部分固形結節で低線量CTによる3～6ヶ月の経過観察後.外科的切除を検討する条件として.大きさの増加に加え.「固形成分の増加」を追加した。
多発性肺病変については.観察可能な症状のある低リスク患者には「成長が緩やかな小さな固形結節」を.治療を検討する高リスク患者には「成長の加速.固形結節成分の増加.デオキシグルコース（FDG）取り込み増加」を追加した。 “. 臨床症状や画像所見がないI-IV期のNSCLC患者には.2年間は6-12カ月ごとに病歴・身体検査と胸部CT（増強またはプレーン）でモニターし.その後は毎年病歴・身体検査と胸部CTプレーンでモニターし.この推奨度は2Bから2Aへ変更します。
表示方法の変更
“支持療法 “という表現を “統合緩和ケア “に変更しました。 marginally resectable “という表現は.”possibly resectable “に置き換わった。
II.内部療法
標的治療
2014年のNCCN内科ガイドラインでは.分子標的治療薬の使用がより重視されています。 本ガイドラインでは.遺伝子変異（ドライビングイベント）を有する患者さんに対する標的薬剤についてまとめています（表1）。 ALK陽性患者の治療プロセスを精緻化し.特に進行後の治療に関する推奨事項も分類しています。 これは.分子マーカーによって導かれる個別化治療が.肺がんの治療の方向性を示すものであることを強く示しています。
表1 肺がんにおける遺伝子変異とそれに対応する標的薬
第一選択療法
EGFR感受性変異陽性の肺腺がん.大細胞がん.または分類不能のNSCLC患者に対して.ガイドラインでは.一次化学療法前にEGFR遺伝子変異が確認された場合.アファチニブのクラス1推奨を追加しています。 一次化学療法中にEGFR遺伝子変異が確認された場合.「確立した化学療法を中断または完了し.エルロチニブまたはアファチニブ療法を開始または追加する（カテゴリー2B）」（図2）に治療法が変更されます。 ガイドラインでは.”エルロチニブは.EGFR遺伝子変異が陰性または不明の患者に対する第一選択療法として使用すべきではない “と付け加えています。
図2 EGFR感受性変異陽性の非扁平上皮または未分類のNSCLCに対する一次治療と二次治療
セカンドライン治療
腺癌.大細胞癌.分類不能のNSCLCにおけるEGFR感受性変異のある患者さんについては.LUX-Lung1試験の結果に基づき.無症候性進行.症候性孤立性または多発性脳転移.全身性孤立病変進行に対してアファチニブによる2次治療の選択肢を追加しました（図2参照）。 CALGB30406試験によると.がん性髄膜炎に対してエルロチニブが投与される可能性があります。 全身多発性転移の場合は.白金製剤を含む2剤併用レジメン±ベバシズマブ±エルロチニブが投与されることがあります。 機能状態スコア（PS）0～2のEGFR遺伝子変異を有し.ALK陰性または不明のNSCLC患者には.2次治療としてゲムシタビンの選択肢が追加されます。
三次治療
3次治療では.PSスコアが0～2のNSCLCで.これまでゲムシタビンを投与されたことのない患者さんにゲムシタビンの選択肢を追加します。 ガイドラインでは.”1次治療および2次治療でエルロチニブまたはクリゾチニブと以下の薬剤の投与を受けていない場合.ドセタキセル.ペメトレキセド（非扁平上皮NSCLC用）.ゲムシタビンをカテゴリー2Bとして推奨する “と追記しています。
維持療法
新ガイドラインでは.維持療法の推奨度が弱まり.「病勢が進行するまで現在のレジメンを継続する」という選択肢が削除されました。 EGFRおよびALK陰性または不明のNSCLC患者に対して.ゲムシタビン プロドラッグの維持療法はカテゴリー2Aからカテゴリー2Bの推奨に変更されました。 また.非扁平上皮癌のペメトレキセドまたはエルロチニブ.扁平上皮癌のドセタキセルまたはエルロチニブの維持療法をカテゴリー2Aからカテゴリー2Bに切り替えることも推奨されました。
III.手術と補助療法
VATSの位置づけの進化
テレビ支援胸腔鏡手術（VATS）の始まりは1912年にさかのぼりますが.胸腔鏡下解剖学的肺葉切除術が成功したのは1992年とわずか20年前のことです。 わずか20年の間に.VATSは技術的に洗練され広く使われるようになっただけでなく.より重要なこととして.早期非小細胞肺がん（NSCLC）の治療においてVATSが開胸手術と同等以上の効果があることが腫瘍学的に確認されています。 National Comprehensive Cancer Network（NCCN）のガイドラインでは.2006年版で初めてVATSを取り入れ.「VATSは腫瘍学的標準治療と胸部外科切除の原則に違反しない限り.切除可能な肺癌に対する有効な手術選択肢となり得る」と述べている。 その文調は.節度とためらいを感じさせるものである。 というのも.VATSは開腹手術に比べて.術後の急性・慢性胸痛を起こしにくい.入院期間が短い.術後合併症や死亡率が低い.術中出血や局所再発のリスクが少ないなどのメリットがあることが研究で明らかになっています。 また.VATSは高齢者やハイリスク患者さんの退院後のセルフケアへの復帰を早めることができますが.当時はまだ反対意見や議論も多かったようです。 VATSを支持するエビデンスに基づく証拠が増え.VATS後に術後補助化学療法のフルコースを受け.完了する可能性が高いことがわかったため.2010年版のガイドラインは.「NSCLCに対するVATSは.患者に解剖学的または外科的禁忌がない場合.腫瘍学の標準治療と胸部外科的切除の原則に違反しない限り.妥当かつ許容できる処置」だと改訂されました。 2010年版のガイドラインでは.「NSCLCに対するVATSは.患者に解剖学的あるいは外科的禁忌がない場合.腫瘍治療の標準と胸部外科の原則に反しない限り.妥当かつ許容できる処置である」と改訂された。 2014年版のガイドラインではさらに更新され.「早期NSCLCに対して.解剖学的あるいは外科的禁忌がない場合.腫瘍学的標準治療と胸部外科的切除の原則に違反しないことを条件に.VATSあるいは他の低侵襲性肺切除術が強く推奨される」と記載された。 VATSの技術の進歩とその応用.そしてエビデンスに基づく医療の進展により.早期NSCLCに対する手術はVATSが主流となり.open surgeryの地位がさらに低下することも容易に理解できる。
術後補助療法
高リスク因子（低分化腫瘍.100px以上.汚い胸膜浸潤.不完全なリンパ節サンプリング）を有するIB～IIA期の外科的断端陰性（R0）のNSCLC患者に対する補助化学療法のエビデンスレベルはカテゴリー2Bから2Aへ変更された。 II期からIIIA期の手術断端陽性患者において.R1（顕微鏡的断端陽性）とR2（サルコイド腫瘍断端陽性）に対する術後補助療法は.当初脚注に記載されていたが.現在はガイドラインのフローチャートに具体的に区別されるようになった。 II期のR1患者には再切除＋化学療法または（順次または同時）放射線治療が.R2患者には再切除＋化学療法または同時放射線治療が推奨されます。 IIIA期R0患者には.カテゴリー1の推奨として確定的補助化学療法を.N2患者には順次放射線治療を.R1患者には順次または同時放射線治療を.R2患者には同時放射線治療を推奨している（図3）。
図3 I~IIIA期NSCLCに対する術後補助療法