2015年.NCCNは膀胱がんの診断と治療に関するガイドラインを2版発表し.新版では膀胱がんの診断と治療に関するいくつかのアップデートが行われました。腎臓がんや前立腺がんなどの泌尿器科腫瘍に比べ.膀胱がん.特に進行膀胱がんでは治療のブレークスルーは少ないですが.それでも継続的な開発が行われています。
中国は人口が多く.膀胱がんの新規患者数は第2位ですが.WHOのデータでは.わが国は膀胱がん死亡数第1位であり.特に進行期の膀胱がんの標準化治療は急務となっています。今回は.中国の腫瘍内科医や泌尿器科腫瘍医がガイドラインをよりよく理解し.遵守できるように.ガイドラインの内科治療の項目を解説し.膀胱がんの内科治療に対する理解を深め.患者さんのためになるような内容を考えてみたいと思います。
1. 膀胱癌に対するネオアジュバント化学療法
化学療法は.筋層浸潤性膀胱癌患者に対する治療の重要な要素である。膀胱全摘術前のT2またはT3病期の膀胱癌に対するネオアジュバント化学療法を支持する証拠が増えてきている。2つの無作為化臨床試験で.特に臨床病期T3の病変に対してネオアジュバント化学療法が生存に有益であることが示されている。1つは.筋肉浸潤を有する膀胱がん307例を対象に.術前にMVACレジメンのネオアジュバント化学療法を3サイクル行った後.根治的膀胱切除術単独または手術に無作為化し.ネオアジュバント化学療法は生存期間中央値を改善（77ヵ月 vs 46ヵ月）し.病巣残存率を有意に低下させた一方.治療関連死亡率は増加しなかったことが示された。さらに.3005人の膀胱がん患者を対象とした11の臨床試験を含むメタアナリシスでは.シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法が無病生存率だけでなく5年生存率も改善することが示されました。そのため.NCCNガイドライン2015年版では.T2期以降の膀胱がん患者に対して.シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法をレベル1のエビデンスとして推奨しています。腎機能不全の患者に対しては.NCCNガイドラインはネオアジュバント化学療法におけるシスプラチンの代替療法としてカルボプラチンを推奨しておらず.そのような患者にはネオアジュバント化学療法を推奨していない。
具体的なレジメン投与方法としては.従来のMVACレジメンに加え.用量密なMVACレジメンがより忍容性が高く.多施設共同前向き第2相臨床試験では.用量密なMVACレジメンがより安全性プロファイルが良好で手術までの時間が短く.かつ同等の病理的CR率を得られることが示されている。別の国際多施設共同無作為化臨床試験（BA06 30894）では.シスプラチン＋メトトレキサート＋ビンクリスチン（CMV）レジメンによるネオアジュバント化学療法の有効性を検討し.967人の患者を登録し.術前にCMVレジメンをネオアジュバント投与した患者の死亡リスクは16％減少していることが示されています。GCレジメンによるネオアジュバント化学療法の大規模な臨床研究はありませんが.GCレジメンが従来のMVACレジメンと同等であることを示した過去の研究結果と合わせると.ネオアジュバント化学療法レジメンとしてはdose dense MVAC (DDMVAC) regimens, GC regimens or CMV regimens for 3-4 cyclesが推奨されていることになります。
2.膀胱温存化学療法戦略
シスプラチンベースの同時化学療法（放射線増感剤としての）と組み合わせた放射線療法は.筋層浸潤性膀胱癌の膀胱温存療法として現在最も多く.最も研究されている治療レジメンである。完全なTURBT後.40Gyの外部照射（多くの場合4照射野）を行い；そして.シスプラチンベースの同時化学療法を1週目と4週目に2サイクル行う。これらの導入治療の後.内視鏡評価を繰り返し.膀胱鏡検査で腫瘍が認められず.細胞診および生検が陰性であれば.25Gyの外部照射放射線治療とシスプラチンベースの化学療法を1サイクル併用する。RTOG 89-03試験やRTOG 97-06試験のように.いくつかの前向き臨床試験でこの方法が有効であることが示されている。
現在.最大TURBT後の膀胱温存のための同時放射線治療として.以下の放射線治療増感レジメンをすべて検討している：シスプラチン（クラス2A推奨）.シスプラチン＋5-FU（クラス2A推奨）.5-FU＋マイトマイシン（クラス2A推奨）.シスプラチン＋パクリタキセル（クラス2B推奨）.および低用量のゲムシタビン（クラス2B推奨）。適切な臨床試験があれば.参加することが推奨される。
3.膀胱癌に対する術後補助化学療法
膀胱癌の術後補助化学療法については.全身補助化学療法による生存率を示す無作為化大標本臨床試験がなく.対応する臨床試験の中には.補助化学療法が再発遅延や生存期間を延長させることを現段階で確認できない矛盾した結果もあり.ネオアジュバント化学療法と比較するとエビデンスレベルは劣ると言われています。
病理学的病期がT2以下でリンパ節転移のない膀胱がん患者は再発リスクが低く.術後補助化学療法を受けることは推奨されないと一般的に考えられています。しかし.現在のデータでは.術後補助化学療法は腫瘍の再発・転移を遅らせることができる可能性が示唆されており.再発・高リスク患者への術後補助化学療法の適用は可能である。特に.このような高リスクの患者さんが術前にネオアジュバント化学療法を受けなかった場合.術後補助化学療法により死亡率が30％低下することが実証されており.術後補助化学療法は通常.推奨度2Bのエビデンスで推奨されています。
病理学的病期T3以上.またはリンパ節転移のある患者には.再発リスクが高いため.術後補助療法としてシスプラチンベースの併用レジメン化学療法（例えば.MVACまたはより一般的なGCレジメン）を少なくとも3サイクル使用することがあります。選択されるレジメンは.CAP（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋シスプラチン）.MVACレジメン.MVECレジメン（メトトレキサート＋ビンクリスチン＋エピルビシン＋シスプラチン）.およびGCレジメン（ゲムシタビン＋シスプラチン）である。膀胱の非ウロ上皮癌（ステージに関係なく）には.アジュバント化学療法の適用を支持するエビデンスが不足しています。
4.転移性膀胱癌の治療について
手術不能・転移性膀胱癌の治療には.化学療法を中心とした併用療法を行うべきである。以前はMVACレジメンが一般的であったが.ゲムシタビンやパクリタキセルなどの化学療法剤が登場して以来.新しい化学療法レジメンが本来のレジメンに挑戦している。進行性膀胱癌に対するGCレジメンと標準MVACレジメンを比較した無作為化比較第III相臨床試験では.客観的有効率は49％対46％.生存期間中央値は14.0カ月対15.2カ月.PFS期間中央値は7.7カ月対8.3カ月で.両群間に有意差は認められませんでした。GC療法は標準的なMVAC療法と同等であることが確認され.GC療法はMVAC療法に比べ忍容性において有意に優れていました。また.用量設定型MVACレジメンと標準型MVACレジメンを比較した別の第III相臨床試験では.追跡期間中央値が7.3年.生存率は24.6％対13.2％となり.用量設定型MVACレジメンはより忍容性が高いことが確認されています。この2つの無作為化比較臨床試験に基づいて.NCCNガイドラインは.手術不能または転移性膀胱癌における第一選択化学療法として.GCレジメンに対する用量密なMVACレジメンをクラス1エビデンスとして推奨しています。腎機能不全の患者において.ゲムシタビンとカルボプラチンの併用.メトトレキサートとカルボプラチンとビンクリスチンの併用は.客観的有効率が42％と30％なので.NCCNガイドラインは腎機能不全の患者にはカルボプラチンをシスプラチンの代替とみなすとしている。
パクリタキセルも膀胱癌に有効な化学療法剤であり.パクリタキセルとシスプラチンの併用.パクリタキセルとゲムシタビンの併用は第I/II相臨床試験で検証されている。パクリタキセル・シスプラチン・ゲムシタビン併用3剤併用療法（PCG）については.転移性尿路上皮がんに対するGC療法との優劣を比較した第III相ランダム化比較臨床試験（ECORT30987）において.対物効率が55.5％対43. 6％.全生存期間中央値は15.8カ月対12.7カ月.PFS期間中央値は8.3カ月対12.7カ月であった。好中球減少の発生率は3剤併用療法群でGC療法群より有意に高く.NCCNガイドライン専門委員会はPCG療法による患者の利益は限られると考え.推奨はしていない。しかし.膀胱を原発巣とする転移性尿路上皮症患者のサブグループ解析では.PCG療法群のOS中央値がGC療法群に比べ有意に良好（15.9カ月 vs. 11.9カ月）だったため.PCG療法は一部の患者にとってまだ有益である可能性があることが示されました。NCCNガイドラインでは推奨されていませんが.この試験から.シスプラチンを使わない上記のレジメン.つまりパクリタキセルとゲムシタビンの併用療法は.腎不全やその他の併存疾患を持つ患者の一次治療として.推奨度2Bで推奨できる可能性があります。
転移性膀胱癌の二次治療については.標準的な治療法の推奨はなく.NCCNガイドラインでは.適切な臨床研究に参加することを強く推奨している。実際の臨床では.対応する臨床試験がない場合.第一選択レジメンの使用状況に応じて.ドセタキセル.パクリタキセル.ゲムシタビンなどの単剤レジメンを第二選択薬として選択できるが.第二選択化学療法の有効性は限られており.より有効な治療方法の検討がまだ必要である。PD-L1モノクローナル抗体やPD-1モノクローナル抗体などの免疫チェックポイント阻害剤は.尿路上皮癌の二次治療薬として有望であるが.対応する第III相臨床試験データがなく.ガイドラインでは対応する推奨はしていない。
転移性膀胱癌の患者は.化学療法を2～3サイクル行った後に評価を行う必要があり.レビューで病変が縮小または安定した場合.元のレジメンを2サイクル継続する必要がある。初期に切除不能な原発巣があっても.化学療法後に大きなPR（部分寛解）が得られた患者や.化学療法後に切除可能な病変が孤立して残っているだけの患者は.手術や放射線療法を検討することができ.上記の管理方法によって生存利益が得られる可能性があります。病変を完全に切除した後.患者さんの忍容性に応じて.さらに2サイクルの化学療法を検討することがあります。手術や放射線治療を考慮しない患者さんでは.薬剤の有効性に応じて.通常.最大6サイクルの化学療法が推奨されます。2サイクル投与しても効果がない場合や重篤な副作用が出た場合は.患者さんの全身状態.病変の範囲.第一選択治療法を十分に考慮した上で.治療方針の変更をお勧めします。
5.非ウロ上皮由来膀胱がんに対する化学療法
膀胱癌の病理型は主に尿路上皮癌ですが.扁平上皮癌だけでなく腺癌など非尿路上皮癌の病理型もまだ少数ながら存在します。これらの患者さんの治療は.病理学的根拠に基づく集学的治療であるべきで.手術は依然として主役であり.放射線治療は治療の重要な要素であり.化学療法は控えめに.通常は扁平上皮癌などのこれらの病理型に感受性のあるレジメンで.パクリタキセルだけでなくフルオロウラシルを用いた治療が行われます。全体として.全身化学療法の推奨は.非ウロ上皮型膀胱癌に対してより有効であることに変わりはない。
6.まとめ
毎年.様々な種類の腫瘍に対するNCCN治療ガイドラインの推奨は.広く支持されている。膀胱癌の場合.特に進行性膀胱癌の治療は.医療の進歩は他の一般的な腫瘍よりもはるかに少ないはずで.標的治療や免疫療法などの効果的な二次治療を期待しているが.現在のエビデンスに基づく医療に基づいて.NCCNはまだ中国で膀胱癌の医療をさらに標準化する必要があり.集学的包括治療を強調することはまだ進行性膀胱癌の治療の基本合意である。