腎臓結石の原因は何ですか？
(I)原因
腎結石は.尿中の結晶性物質の濃度が上昇したり.溶解度が低下したりすることによって.過飽和状態になり.結晶が析出し.局所的に成長・凝集し.最終的に結石となるものである。 それは.尿中の結晶性物質の過飽和状態の形成と.尿中の結晶化抑制量の減少である。
過飽和の形成は.尿量が少ない場合.カルシウム.シュウ酸.尿酸.シスチン.リン酸などの特定の物質の尿中への絶対排泄量が多い場合.尿中pHの変化：尿中pHが低下（＜5.5）すると.尿酸の溶解度が低下.尿中pHが上昇するとリン酸カルシウム.アンモニア性リン酸マグネシウム.尿酸ナトリウムの溶解度は低下.尿中pH変化はシュウ酸カルシウム飽和度にほとんど影響せず.などである。 過飽和は一過性で.食後の短時間の尿量減少やある物質の一過性の尿中排泄量増加によって起こることもあるので.24h尿量やある物質の尿中排泄量を測定しても.一過性の過飽和があるかどうかの判断には役立ちません。
(ii) 尿中の結晶生成抑制物質の減少 正常な尿中には結晶の生成や成長を抑制する物質が含まれており.例えばピロリン酸はリン酸カルシウム結晶の生成を抑制し.ムチンやクエン酸はシュウ酸カルシウム結晶の生成を抑制し.これらの物質が尿中で減少すると結石が形成されます。
(iii) 核形成 均一核形成とは.1種類の結晶が形成されることである。 シュウ酸カルシウムの場合.この2つのイオンは過飽和状態になると結晶を形成し.イオン濃度が高いほど結晶の数が増え.大きくなる。 小さい結晶の外側にあるイオンはどんどん抜けていきますが.100個以上のイオンを含む結晶が十分な親和性を持ち.結晶の外側にあるイオンが抜けないようにして初めて.結晶が成長するという研究結果があります。 このとき必要なイオン濃度は.結晶ができ始めたときよりも低くなる。 異種核生成とは.2つの結晶の形が似ていれば.一方が核となって.その表面にもう一方の結晶の凝集を促すことができる。 例えば.尿酸ナトリウムの結晶はシュウ酸カルシウムの結晶の生成と成長を促進することがあります。 尿中に結晶ができ.それが局所にとどまって成長すると.結石ができやすくなる。 多くの結晶や小さな石は.尿によって体外に流されます。 結石は.局所の狭窄や閉塞など.特定の要因によって尿の流れが妨げられたり.遅くなったりするとできやすくなります。
1.結石の形成に影響を与える要因には.以下のようなものがあります。
(1) 尿中の結晶性物質の排泄が増加する。
(1) 高カルシウム尿症：健常者では.カルシウム25mmolとナトリウム100mmolを摂取した場合.尿中カルシウム排泄量は1日7.5mmol（または0.1mmol/kg）未満.10mmol摂取した場合は1日5mmol未満である。 高カルシウム尿症の是正は.腎臓結石の再発防止に有効である。 したがって.高カルシウム尿症は腎臓結石の発生に非常に重要な役割を担っているのです。 高カルシウム尿症は.その病態により4つのタイプに分類されます。
吸収性高カルシウム尿症：最も一般的な高カルシウム尿症で.腎臓結石患者の20〜40％に認められます。 原因は.何らかの腸の病気（空腸など）で腸のカルシウム吸収が亢進し.血中カルシウムが上昇し.副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌が阻害されることがほとんどです。 血中カルシウムの上昇によりカルシウムの糸球体濾過が増加し.PTHの低下によりカルシウムの尿細管再吸収が減少するため.尿中カルシウムが増加し血中カルシウムが正常値に戻ります。 カルシウムの摂取量の増加.VitDの毒性.結節性疾患によるVitDの増加も吸収性高カルシウム尿の原因となることがあります。 これらの患者では.代償的なカルシウム排泄が増加するため.血中カルシウム濃度はしばしば正常範囲にある。
腎性高カルシウム尿症：特発性高カルシウム尿症の一種で.腎結石患者の1〜3％程度を占める。 腎尿細管.特に近位尿細管の機能異常により.カルシウムの再吸収が低下することで起こります。 これらの患者ではしばしば二次性副甲状腺機能亢進症が起こり.PTH分泌の増加および1,25(OH)2VitD3合成の増加により.骨カルシウムの動員および腸カルシウムの吸収が増加し.しばしば血液カルシウムが正常となる。
骨吸収性高カルシウム尿症：主に腎臓結石患者の3〜5％程度を占める原発性副甲状腺機能亢進症で見られ.腎臓結石患者の10〜30％に合併する原発性副甲状腺機能亢進症では.骨吸収性高カルシウム尿症となります。 また.甲状腺機能亢進症.転移性骨腫瘍.長期臥床による骨吸収.クッシング症候群などでも見られる。
PTH上昇を伴わない飢餓性高カルシウム尿症：腎結石患者の約5～25％に認められる。 腎臓からのリン排泄が増加するなどの要因で低リン血症が起こり.1,25(OH)2VitD3の合成が増加し.PTH分泌が抑制され.尿中カルシウム排泄が増加する。
高シュウ酸血症：正常な尿中シュウ酸排泄量は1日15〜60mg。シュウ酸はカルシウムの次に重要な腎臓結石の成分だが.シュウ酸カルシウム腎臓結石の患者の多くはシュウ酸代謝に異常はない。 高シュウ酸尿症は.腸でのシュウ酸吸収異常.すなわち腸管由来高シュウ酸尿症で最も多く見られ.腎臓結石患者の2％を占めると言われています。 健常者では.腸管内腔でシュウ酸にカルシウムが結合することによりシュウ酸の吸収が妨げられる。 回腸疾患（回腸切除後.空腸・回腸バイパス形成.感染性小腸疾患.慢性膵臓・胆道疾患など）では.脂肪吸収が低下し腸管内腔で脂肪とカルシウムが結合し.シュウ酸にカルシウムが十分に結合しないため大腸でのシュウ酸吸収率が高まり.また未吸収脂肪酸や胆汁酸自体が大腸粘膜の損傷を招くため.次のようになります。 また.吸収されない脂肪酸や胆汁酸塩そのものが大腸粘膜を傷つけ.大腸でのシュウ酸の吸収を促進させることもある。 また.吸収性高カルシウム尿症の場合.カルシウムの腸管吸収が亢進すると.シュウ酸の吸収も亢進することがあります。 シュウ酸の過剰摂取.VitB欠乏症.VitCの過剰摂取.原発性高シュウ酸尿症などで高シュウ酸尿症が見られることがある。 後者はI型とII型に分けられ.I型は肝臓のアラニン-グリオキシル酸トランスアミナーゼ（AGT）の欠損によって.II型は肝D-グリセリン酸脱水素酵素とグリオキシル酸還元酵素の欠損によって尿中のシュウ酸およびグリオキシル酸排泄量が増加することによって引き起こされる。 高オキソ尿の原因は何であれ.尿細管や間質の障害を引き起こし.腎臓結石の原因となる。
高尿酸血症はシュウ酸カルシウム結石の10～20％にみられる唯一の生化学的異常で.「高尿酸血症シュウ酸カルシウム結石」と呼ばれ.別のタイプの腎臓結石として呼ばれています。 また.高尿酸血症の患者の40％は.高カルシウム尿症と低硝酸尿症の両方を併発している。 高尿酸血症の原因は.原発性および骨髄増殖性疾患.悪性腫瘍.特に化学療法後.グリコーゲン蓄積障害.Lesch-Nyhan症候群などである。 潰瘍性大腸炎.巣状腸炎.十二指腸バイパス手術後などの慢性下痢は.一方で腸内アルカリの喪失による尿pHの低下を.他方で尿量の減少を引き起こし.尿酸結石の形成に寄与します。
ホモシスチン尿症：近位尿細管および空腸におけるシスチンおよびリジンの輸送障害に起因する遺伝性疾患。 シスチンは.腎尿細管輸送の障害により.尿中に多量に排泄される。 尿中のシスチンの飽和度はpHに依存し.尿のpHが5のとき300mg/L.7.5のとき500mg/Lとなります。
5 キサンチン尿症：キサンチンオキシダーゼの欠損により.ヒポキサンチンからキサンチン.キサンチンから尿酸への変換が障害され.尿中キサンチンが上昇（13mmol/24h以上）.尿中尿酸が減少する稀な代謝異常症です。 アロプリノール治療では.キサンチンオキシダーゼ活性の阻害により尿中キサンチンが増加するが.生体にもともと備わっているキサンチン代謝に障害がなければ.通常.キサンチン結石は発生しないとされている。
(2) 尿中の他の成分が結石形成に及ぼす影響
(1) 尿pH：尿pHの変化は.腎臓結石の形成に重要な影響を及ぼすとされています。 尿のpHが低いと尿酸結石やシスチン結石ができやすく.pHが高いとリン酸カルシウム結石（pH>6.6）やリン酸マグネシウムアンモニウム結石（pH>7.2）ができやすいとされています。
尿量：尿量が少ないと尿中の結晶性物質の濃度が高くなり.過飽和状態の形成に有利となる。 これは.腎臓結石患者の約26％.1日の尿量が1L未満の他に異常のない患者の約10％に見られる。
マグネシウムイオン：マグネシウムイオンは.腸内でシュウ酸が吸収され.尿中にシュウ酸カルシウムやリン酸カルシウムの結晶が生成されるのを抑制する作用があります。
クエン酸：シュウ酸カルシウムの溶解度を大幅に向上させる。
5 低クエン酸尿：クエン酸はカルシウムイオンと結合し.尿中のカルシウム塩の飽和度を下げ.カルシウム塩の結晶化を抑制する。 尿中クエン酸の減少により.カルシウムを含む結石.特にシュウ酸カルシウム結石の形成が促進されます。 低硝化は.腎尿細管性アシドーシス.慢性下痢.胃切除後.サイアザイド系利尿薬による低カリウム血症（細胞内アシドーシス）.動物性蛋白の過剰摂取.尿路感染（クエン酸の細菌分解）などの酸性状態で見られるものである。 低硝化症の原因は他にもあり.はっきりしません。 腎結石患者では.低硝化物が唯一の生化学的異常であることもあれば（10%）.他の異常と組み合わさっていることもある（50%）。
(3) 尿路感染症：尿路感染症が持続または再発すると.感染性結石の原因となることがあります。 Aspergillus.特定のKlebsiella.Serratia.Enterobacter aerogenes.Escherichia coliなどの尿素分解酵素を含む細菌は.尿中の尿素を分解してアンモニアを生成し.尿中のpHを上げてリン酸アンモニウム結石の過飽和の一因となることがあります。 また.感染症などによる膿の塊や壊死した組織も.その表面に結晶を集めて結石となることを促します。 異所性腎.多嚢胞性腎.馬蹄腎など腎臓の構造に異常がある病気では.感染を繰り返したり.尿の流れが悪くなることで腎臓結石が発生することがある。 また.他の種類の腎臓結石の合併症として感染症が発生することもあり.相互に因果関係がある。
(4) 食事と薬：硬水の摂取.栄養失調.VitAの不足は尿路の上皮が脱落して結石の芯を形成する.アミノグルテチミド（結石マトリックスとして）.ビンクリスチン（アセタゾラミド）を服用する。 また.腎臓結石の患者さんの約5%は生化学的な異常がなく.結石の原因は不明です。
腎臓結石の90％はカルシウムを含んでおり.シュウ酸カルシウム.炭酸リン酸カルシウム.リン酸マグネシウムアンモニウムなどです。 カルシウムを含まない結石は.尿酸やシスチンが核となって形成されます。 カルシウムを含む腎臓結石の多くはX線で確認することができ.X線上の結石の密度.結石の表面の平滑性や凹凸の程度は.結石の組成を判断する上で有用です。
(1) シュウ酸カルシウム性ネフローゼ：最も多く.71%から84%を占める。 尿中シュウ酸カルシウム一水和物の結晶は.赤血球に似ていることが多く.ダンベル状になっていることもあります。 形や大きさが複屈折になっている。 シュウ酸カルシウム二水和物の結晶は両凹型で.弱い複屈折を示す。 結石は球形.楕円形.ひし形.桑の実形で.暗褐色.非常に硬く.表面が粗いため.組織を傷つけやすく.主にアルカリ性の尿で血尿が出ます。 時に.縁が滑らかな小さな球状の結石ができることがあり.球状に重層化し.尿管閉塞を併発しやすい。 また.結石が木のように並んでいたり.単独で見つかったりすることもあります。 X線の特徴としては.腎臓結石に深い斑点があり.縁が不規則で.時には腎盂や蔕の形をしていることもあります。
(2) リン酸カルシウムと炭酸カルシウムのネフロライト：リン酸カルシウムの結晶は非晶質で.小さすぎるため屈折率の判断ができない。 粒状で灰白色.アルカリ性の尿で急激に増えることがありますが.純粋な形はまれで.シュウ酸カルシウムやリン酸マグネシウムアンモニウムと混ざって結石になることが多いようです。
(3)尿酸結石：5％～10％である。 無水尿酸の結晶は小さく.非晶質である。 尿酸二水和物結晶は「涙型」または「四角型」で.二重の屈折を持つ。 石の形は円形または楕円形で.表面は滑らかな橙赤色で硬く.表面は放射状に透けている。
(4) シスチン性腎結石：約1％が六角形の結石である。 石は黄色味を帯び.表面は滑らかで柔らかい質感を持ち.硫黄を含むためX線で容易に確認することができる。
(5) リン酸マグネシウムアンモニウム結石：成長が早く.その多くは「鹿の角」状で.X線像が鮮明で.密度が不均一である。 尿中の結晶は長方形の形をしています。
(B) 病因
1.腎臓結石の生成に関する理論
(1)腎カルシウムプラーク説：腎乳頭に石灰化プラークが見られることが何度か報告されている。 検査した1154例の腎臓のうち.19.6％が石灰化プラーク上に成長した結石であり.石灰化プラークが結石発生の基盤になっていると推定される。 現在の理解では.腎内石灰化・微小結石の原因は.全身の結石塩分過多の発現（異所性石灰化）と.様々な要因による腎組織の壊死による石灰化の原因と考えられます。 結石形成には異所性石灰化か腎障害のどちらかが深く関わっているが.そのような病的障害を持つものが必ず結石を形成するとは限らないし.結石形成が石灰化病巣に基づくものである必要はない。
(2) 尿過飽和結晶説：尿中に析出した結晶成分に基づいて結石ができるとする説。 マトリックス状の物質が付着していない過飽和溶液のみでの試験や.繊維状のフィルムで尿中の高分子物質を除去した試験でも人工結石が形成されており.過飽和溶液が結石形成のメカニズムになる可能性が示唆されている。
(3) 阻害因子欠乏説：尿中の阻害因子の概念は.まずコロイド化学から導き出されたものである。 現在では.シュウ酸カルシウムとリン酸カルシウムの両系統や.均一核生成.不均一核生成.成長.凝集のあらゆる側面を阻害する低分子や高分子について.より系統的な研究が行われている。 尿中インヒビター活性測定の再現性・比較可能性が大幅に向上しました。 また.結石の形成を抑制する合成医薬品も.これをベースに研究されている。
(4）自由粒子説と固定粒子説：結石形成の自由粒子説の考え方の一つに.尿中の結石成分の飽和度が上がり.結晶が析出し.それが継続して結石になるというものがある。 遊離粒子は.腎尿細管を流れる際に集合管を塞ぐほど大きくなることはない。 したがって.石に成長するためには.一定の数の粒子が存在する必要があるのです。 結晶は.ある条件下で大きく成長したり.ムチンの力を借りて急速に凝集して大きな塊となり.細胞壁に付着することがあります。 また.腎尿細管の損傷も結晶の付着を促進させる。 尿路に粒子が滞留することは.結石の成長にとって重要な要素である。
(5)指向性愛着説：ほとんどの石は混在している。 シュウ酸カルシウム結石はハイドロキシアパタイトを含む（あるいはこれを核とする）ことが多く.尿酸を核とするシュウ酸カルシウム結石も珍しくはない。 また.シュウ酸カルシウム結石の患者さんの多くは尿酸値が高く.アロプリノールによる治療で結石の再発を抑制できる可能性があるため.尿酸値の高い患者さんにはアロプリノールによる治療をお勧めします。 配向性付着理論とは.石の様々な結晶面の格子配列が互いに著しく類似していることが多く.2つの結晶面の一致度が高ければ配向性を持つことができるというものである。 配向性付着の結果は.試験管内の比較的単純な流体実験で得られたものであり.複雑な尿中におけるこのメカニズムの重要性はまだ確認されていない。
(6)免疫抑制説：結石形成に免疫・免疫抑制の問題があるとする説である。 結石形成の潜伏期間は.感染症や環境因子の作用で短くなったり長くなったりする。 免疫系が刺激されると.リンパ球が抗体を作り.それがα-グロブリンによって運ばれて腎臓の上皮細胞に侵入し.腎臓結石を引き起こすのである。
(7)多因子説：尿中には様々な分子やイオンが存在し.互いに引き合ったり反発し合ったりしている。 尿中の物理化学的環境は複雑であるため.結石の形成原理を一つの理論や一つの単純な現象で説明することは困難である。 現在までに.多くの基礎的・臨床的知見が多因子説をより裏付けています。 ロバートソンは.結石形成の6つの危険因子を示唆している。
(1) 尿のpHが低くても高くても結石ができる可能性がある。
(ii)尿中シュウ酸の増加。
(iii) 尿中カルシウムが増加する。
尿中尿酸の増加。
(5) 尿中の結晶の増加.THタンパク質.細胞分解物.リン脂質.細胞およびその破片など結石形成を促進する物質が増加すること。
(6) ピロリン酸塩.クエン酸塩.マグネシウムイオン.第二リン酸塩などの結石生成抑制尿中物質の減少。 最近では.結石形成におけるマクロファージや細胞増殖因子の役割も注目されている。
2.石材形成に影響を与える物理化学的プロセスと要因 物理化学的な観点から見ると.石材形成は少なくとも3つの要因と密接に関係している。
(i) 尿中の結石塩の過飽和状態。
(ii) 阻害剤の減少または促進剤の過剰。
(iii) 尿路開存性及び粘膜表面性状の異常。
(1)尿結晶の過飽和：尿の過飽和は結石生成の “エネルギー “の源となる。 尿中の結石塩の過飽和度は.結石塩イオンの活性積（AP）と溶解度積（SP）の比として表すことができる。 これは固相の形成自由エネルギー(⊿G)と次のような関係にある。すなわち，⊿G = RT/n(AP/SP) である。 ここで.Rは熱力学定数.Tは絶対温度である。 活性積が溶解度積より低い場合.尿は不飽和状態であり.活性積が溶解度積より高い場合.尿は過飽和状態であることを示します。 また.尿中には様々な結石塩の結晶がよく見られることから.これらの結石塩は尿中で過飽和になるが.必ずしも結石を形成するわけではなく.尿の過飽和状態は結石形成の前提条件に過ぎないことが示唆される。 したがって.熱力学的過程よりも.結石形成の動力学的過程とその過程に影響を与える因子（インヒビター.プロモーターなど）を研究することが重要である。
(2) 結石形成の動態：尿は非常に複雑な物理化学系であり.その中では複数の結石塩が過飽和状態になることがある。 尿から析出する結晶の正確な種類は.熱力学的要因と動力学的要因の両方によって決定される。 石の形成に関わる主な化学運動過程は以下の通りである。
(i)核生成.すなわち過飽和溶液からの固相の形成。
2.成長.核生成成長は.溶質の輸送（溶液から結晶近傍まで）と格子への溶質の取り込み.すなわち輸送過程と表面相互作用過程の2つの基本過程から構成される。 結晶成長には様々な種類があり.主なものにスパイラル成長.多核成長がある。
(iii) 凝集：固体粒子が大きくなること。必ずしも結晶成長だけでなく.小さな粒子が凝集して大きな凝集塊を形成する場合もある。
(iv) 固相変換：尿が様々な異なる固相物質を持つが.化学組成が異なる.または化学組成が同じで水和の程度が異なるものである。 一般に動力学的に有利だが熱力学的に不利な条件で形成された固相材料は不安定で.結合した前駆物質が順に変質して安定相を形成する。 この変質は単純な格子変質だけでなく.カルシウムとリンの比率や水和度などの化学反応による一連の変化を伴うものである。
結石形成時.大きな結晶が形成され尿路壁に付着すると.核生成と凝集が速い速度で進行することがある。 過飽和の尿環境における結石形成は.ゆっくりとした速度論的プロセスであると考えられる。 また.石は鉱物とマトリックスが共存しているため.成長過程で脱水と状態遷移を繰り返し.緻密で硬い石組織が形成される。
(3) 結石生成の促進因子と抑制因子：尿中にはある種の結石塩が過飽和に存在するが.なぜ少数の人にしか結石が発生しないのか.その理由はわかっていない。 結石患者の尿中には.インヒビターが不足しているか.プロモーターが過剰に存在している可能性があります。 さらに.ある種のハーブや人工の半合成酸性ムコ多糖類などの天然および合成の阻害剤もある。
腎臓結石は.結晶成分と有機物（マトリックス）から構成されているが.マトリックスが結石形成に与える意義は不明である。 多くの学者は.マトリックスが石の構造を決定し.石の形成に不可欠であると考えている。
(1)結石形成におけるグリコサミノグリカンの効果。
(1) グリコサミノグリカンの組成：グリコサミノグリカン（GAG）は酸性ムコ多糖とも呼ばれ.分子量約2〜30kDで.細胞外液量.電解質の移動.カルシウムの恒常性.組織への沈着（骨化または石灰化など）.組織の線維化などの調節に重要な役割を担っている.細胞表面および結合組織の重要な構成要素である。 二糖単位を構成する単糖の違いにより.ヒアルロン酸.コンドロイチンA硫酸.コンドロイチンB硫酸.コンドロイチンC硫酸.ヘパリン硫酸.ヘパリン.ケラチン硫酸の7種類に分類される。
GAGの酸性の水酸基とヘキソサミン硫酸基は.マイナスの電荷を持っています。 ヒアルロン酸を除くすべてのGAGは硫酸基を持ち.正電荷のカルシウムと容易に結合し.負電荷のシュウ酸とは拮抗している。 ヘパリンと硫酸化ヘパリンは.様々な異なる構造形態を持ち.異なる機能を有しています。 硫酸化GAGは.タンパク質との結合に重要な役割を果たすとともに.水の分配の調節にも関与しており.1つのGAGが数百の水分子と結合することができる。 近年.尿中GAGの一部はプロテオグリカンとして排泄され.GAGは結晶化や結石形成の際にプロテオグリカンとして反応に関与している可能性が報告されている。
尿中GAG排泄量：成人は1日に250mgのGAGを生成し.そのうち約10%が尿中に排泄される。 正常成人の血清GAGは約2〜3mg/Lであり.その主成分はコンドロイチン硫酸である。 尿中のGAGのほとんどはプロテオグリカン分解酵素の産物であり.糸球体でろ過されるか.尿細管から尿中に分泌される。 尿中GAGの約60％はコンドロイチン硫酸A.18％はケラチン硫酸.15％はヘパラン硫酸.4％はヒアルロン酸.2％はコンドロイチン硫酸Bであり.ヘパリンはない。
(iii) 結石マトリックス中のGAG：1956年.BoyceはEDTAで結石を脱灰し.マトリックスからGAG（主にムチンの形）を抽出した。 1968年には.マトリックス中にヘキソサミンが発見され.GAGの存在が確認された。
現在では.マトリックスGAGの種類は結石の種類によって異なり.例えばシュウ酸カルシウムと尿酸結石のマトリックスにはヘパラン硫酸が.シュウ酸カルシウム2水塩結石のマトリックスにはヘパラン硫酸とヒアルロン酸が.そしてリン酸カルシウム結石にはヒアルロン酸が主成分として含まれていると考えられている。
結石形成に対するGAGの効果：コンドロイチン硫酸Aはシュウ酸塩結晶の凝集を阻害することが示されているが.ヘパラン硫酸やヒアルロン酸はシュウ酸カルシウム結晶の凝集を阻害しないか.あるいは促進する。 ヘパラン硫酸とヒアルロン酸の濃度はシュウ酸カルシウムの結晶凝集の促進を増加させた。 ヘパラン硫酸はシュウ酸カルシウム結晶の凝集に対してヒアルロン酸よりわずかに大きな効果を示すが.両者の混合物は非常に強い凝集促進活性を持つ。
(2)結石形成におけるマトリックス高分子の役割。
(1) Tamm-Horsfall protein (TH protein, THP): THPは尿中に存在する主要なムチンであり.腎臓の髄質ループの太い上行枝の上皮細胞のゴルジ装置で合成され.カルシウムを結合することができる。 ほとんどの著者は.THタンパク質は結石の形成を抑制することも促進することもできると考えている。
シュウ酸カルシウム結晶の一水和物の成長を抑制するポリアスパラギン酸とポリグルタミン酸からなるネフロカルシンは.ヒト尿からクロマトグラフィーで抽出することができ.中川やCoeらによって10年以上研究されてきた。 そのアミノ酸組成は.アスパラギン酸とグルタミン酸の含有量が多く.リジン.アルギニン.チロシン.フェニルアラニン.トリプトファンの含有量が非常に少ないことが特徴である。 免疫組織化学的手法により.近位尿細管と髄質ループの上枝に局在することが確認されました。
(iii) クリスタルマトリックスタンパク質（CMP）：1991年.Ryallらはシュウ酸カルシウム結晶からシュウ酸カルシウムの結晶化を強く阻害するタンパク質を抽出し.N末端がヒトトロンボスポンジンと同一でC末端に活性ペプチド（ヒトトロンボスポンジン活性ペプチドと類似）を有するCMP（31kD）と命名した。 CMPはシュウ酸カルシウムの結晶の成長と凝集を強く抑制する効果がある。 免疫組織化学の結果.糸球体を除く腎単位のすべての部位にCMPが存在し.免疫走査電子顕微鏡の結果.結晶の表面にCMPが存在することがわかった。腎組織や尿中にCMPが存在することから.血液だけでなく腎分泌物由来である可能性も考えられる。
(iv) 血清蛋白：Dussolらはシュウ酸カルシウムの結晶と結合した血清蛋白が結石マトリックスに入り込むことを発見した。 また.マトリックスにはα-グロブリンや時にはγ-グロブリンも含まれる。
OPN：骨芽細胞とハイドロキシアパタイトを繋ぐ糖タンパク質です。 免疫組織化学的に正常腎臓の遠位尿細管にOPNが散在していることが確認され.ラットにグリオキサレートを投与して腎臓結石をモデル化すると.グリオキサレート量の増加に伴いOPN量が増加し尿細管細胞の肥大と空胞変性を起こし.続いてカルシウム塩沈着と結石核の形成が確認されました。 動物実験では.PTHが腎臓組織におけるOPNの発現を増加させることが示されています。 また.尿路感染症である水腎症がある場合にも.腎臓組織でOPNの発現が増加することがあります。 OPNの発現はエストロゲンによってダウンレギュレートされることがあります。
(vi) カルプロテクション：腎臓のカルプロテインは.主にマクロファージから分泌され.遠位尿細管とその周辺に存在すると考えられている。 腎臓に結石ができると.局所のカルプロテインが著しく増加する。
4.シュウ酸代謝と結石形成 腎臓結石のうち.シュウ酸カルシウム結石は最も多く（約80％）存在します。 したがって.シュウ酸カルシウム結石の原因とその形成過程を研究することは.実際的な意義がある。
(1) シュウ酸の性質：シュウ酸（HOOC-COOH）は単純なジヒドロキシ酸である。 シュウ酸は.多くの動植物や微生物の代謝最終産物である。 シュウ酸は動物や植物に塩の形で存在し.自然界で最も多いのはシュウ酸カルシウムである。 シュウ酸カルシウムは.植物の骨格や菌類の菌糸を形成しています。 しかし.動物（特に人間）では結石を作る要因になることが多い。
(2) 尿中シュウ酸の供給源：尿中シュウ酸の約10%は毎日の食事から.残りは体内代謝から供給される。 食事性シュウ酸は尿中シュウ酸の10%に過ぎないが.結石形成の重要な原因である。 例えば.アラブの食事はシュウ酸が多く.カルシウムが少ないので.尿中のカルシウム濃度を低く保つことができるのです。 尿中シュウ酸が増加するため.結石の発生率が著しく高くなります。 また.シュウ酸の腸管吸収は低カルシウム食や空腹時に著しく増加すること.尿中シュウ酸の増加は一般に食後に見られること.季節変動により尿中シュウ酸濃度の変動が生じること.すなわち.野菜の出回る季節に尿中シュウ酸濃度が高くなることなどが知られています。
腸管性高シュウ酸血症患者の尿中シュウ酸は.主に食事由来である。 回腸切除や空腸回腸吻合（腸管間ショートサーキット）後は.脂肪が吸収されず.腸内の脂肪酸が増加します。 この場合.腸内のカルシウムが脂肪酸と結合して便石となり.シュウ酸に結合するカルシウムが減り.吸収できる遊離シュウ酸の量が増えるため.カルシウムのサプリメントで尿中のシュウ酸の量を減らすことができるのです。 しかし.経口カルシウムは3.0g/日を超えてはならず.そうでなければ尿中カルシウムが軽度に上昇する可能性がある。 ミネラルウォーターを大量に飲むと.尿中のカルシウムが増加し.カルシウムの摂取量が増えるため尿中のシュウ酸が減少します。
(3)シュウ酸の尿中排泄に影響を及ぼす因子について
(1) カルシウムの摂取量：カルシウムの腸管吸収は.1,25-(OH)2D3やPTHによる調節のため.カルシウムの摂取量が増加しても過剰に増加することはない。 シュウ酸の腸管での吸収には.このフィードバック機構がない。 食事中のシュウ酸の量が増えれば.腸で吸収できる遊離シュウ酸の量も増え.食事中のシュウ酸の量が腸でのシュウ酸の吸収量を直接左右することになる。 カルシウムの摂取量が増えれば.シュウ酸の吸収が抑えられます。 シュウ酸は糸球体から濾過され.近位尿細管で分泌または再吸収され.内因性シュウ酸および腸から吸収されたシュウ酸のほぼ全量が腎臓から排泄されると一般に言われています。 シュウ酸の尿中への排泄は.乳酸カルシウム製剤やクエン酸製剤の服用により減少させることができます。 したがって.一般にカルシウムを多く含む食事が.わが国の結石発生率を低下させる上で重要であると思われる。
高タンパク食：近年.尿路結石の発生率が急激に増加している原因は.主に高タンパク食（特に動物性タンパク質の過剰摂取）が関係していると言われています。 そのため.タンパク質の過剰摂取は尿中のシュウ酸を増加させ.結石形成を促進する。 高タンパク食が結石形成を促進する理由としては.高タンパク食を摂ると尿中の尿酸が増え.尿のpHが低下してシュウ酸カルシウム結石ができやすくなること.尿中の尿酸が増えると尿酸結晶の生成が進み.エピフィズム効果で尿酸・シュウ酸カルシウム混合結石の形成が促されること.などが考えられる。
(iii) 高脂肪食：伊藤春夫は.栄養摂取量と尿中シュウ酸塩との関係について多変量解析を行った。 カルシウムが尿中シュウ酸を減少させることが明らかになった。 一方.脂肪は尿中シュウ酸濃度を増加させた。 摂取した脂肪が十分に吸収されないと.腸内に残った脂肪酸がカルシウムと結合するため.シュウ酸に結合するはずのカルシウムが少なくなり.結果として遊離シュウ酸が腸から吸収されて尿中シュウ酸が増加することになるのです。
(4) 腸内シュウ酸分解菌：腸内からシュウ酸を分解する菌（Lactobacillus属のbifidobacterium bifidum-sine.Propionibacterium属のpropionibacterium等）が分離されています。 この腸内細菌を利用することで.腎臓結石の形成を予防する新たな方法が模索されるかもしれません。
(4) シュウ酸カルシウム結石：腎臓結石の大部分はシュウ酸カルシウム結石である。 シュウ酸カルシウム結石は.以下の要因と密接に関係していることが研究により明らかにされています。
(i)結石形成部位の高シュウ酸環境。
(シュウ酸カルシウムの結晶核の形成にカルシウム結合タンパク質が関与していること。
(iii) シュウ酸カルシウム結石の形成におけるマクロファージとサイトカインの役割。
(iv) 結石マトリックスと尿中のシュウ酸カルシウム結石抑制剤の存在。
シュウ酸カルシウム結石の一般的な形成過程は.結石の原因因子（高オキソ尿.感染.水腎症など）の条件下で.遠位尿細管の内腔や腎臓の尿細管細胞内に結晶が生成し.腎臓組織内の局所シュウ酸濃度も増加します。 前者は.結晶が成長し続け.凝集.付着し.尿細管内腔の上皮細胞に留まり.結石粒子を形成することを可能にします。 後者はマクロファージを誘導してシュウ酸やシュウ酸カルシウムの結晶を集積・嚥下させるとともに.オステオポンチンやカルシニューリンを放出し.サイトカインの関与のもと.結石の芯を形成して尿細管内腔に流し込んで結石とする。