膀胱がんは泌尿器系で最も多い悪性腫瘍の一つであり.患者さんの生存を直接脅かす病気です。 非筋層浸潤性膀胱癌（NMIBC）は.Ta.T1.Tisを含む原発性膀胱腫瘍の70％を占める。現在NMIBCの治療法としては.経尿道的切除術と術後の膀胱内注入化学療法が主流である。 治療にもかかわらず.かなりの割合の患者さんが再発や進行を経験します。 近年.多くの新しい治療法や灌流法が臨床に応用され.NMIBCの治療に新たなアイディアが生まれつつあります。
尿路上皮がんは.尿路のどの部位にも発生する可能性がありますが.90%以上が膀胱に発生します。 膀胱がんは.尿路系で最も一般的な悪性腫瘍の一つです。2010年には.米国で膀胱腫瘍の新規症例が約7万人（男性52,000人.女性14,000人）発生しました。 膀胱がんは.筋層非浸潤性膀胱がん（NMIBC）と筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）に分けられ.NMIBCは原発性膀胱腫瘍の70%を占め.Ta70%.T1 20%.Tis10%とされています。 経尿道的膀胱腫瘍電気手術と術後膀胱灌流化学療法は.NMIBCの治療とその再発防止に重要な役割を果たします。 膀胱がんでは.腫瘍の発生.進行.転移を防ぐことが.再発や死亡率を減らすための重要なポイントです。
外科的治療
経尿道的膀胱腫瘍摘出術
経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）は.筋層非浸潤性膀胱癌の診断および一次治療として重要である。 膀胱腫瘍の正確な病理学的病期と悪性度は.最初のTURBT後の病理所見を参考にして得られます。 この手術の最大の利点は.膀胱を温存し.簡便で侵襲性が低く.合併症が少ないこと.腹壁移植転移を起こさないこと.患者の痛みが少ないこと.回復が早いこと.医師や患者に受け入れられやすいことで.現在NMIBCの早期診断と治療のゴールドスタンダードになっています。 TURBTは膀胱部分切除術に比べ.5年生存率.再発率ともに優れていることが研究により確認されています。 しかし.TURBTは.手術操作の技術的要件が高いこと.手術中に出血や膀胱穿孔を起こしやすいこと.膀胱の頸部や上部にある腫瘍の切除が難しいこと.膀胱側壁下にある腫瘍を切断すると閉鎖神経反射を誘発しやすいことなど.多くの欠点も有しています。
したがって.NMIBCにTURBTを適用する場合は.以下の点に注意する必要がある。
1.膀胱上部の腫瘍の切除時に膀胱穿孔が起こりやすいため.膀胱内の複数の腫瘍に対してTURBTを行う場合は.まず腫瘍の他の部分を治療し.完全切除を確認した後に上部の腫瘍の切除を行うこと。
2.大きな膀胱腫瘍の場合.基部が露出しにくいので.腫瘍の片側から層状に切除し.基部が見えてきたら.腫瘍の表面を切りすぎて出血し.視野に影響が出ないように.基部から切除する必要があります。
3.膀胱側壁下の腫瘍の場合.切除時に閉孔神経反射が起こりやすいので.電極切断前に閉孔神経の患側をブロックし.最初に腫瘍周囲の膀胱粘膜の電気凝固を行い.電極切断の出力を下げ.膀胱灌流液の注入量を減らし.スイッチを素早く叩くことで回避します。
4.尿管開口部付近にある腫瘍は.手術中に尿管開口部を損傷する可能性があり.手術中は利尿剤を塗布して尿管開口部を排尿できるようにし.手術後の局所瘢痕形成が尿管開口部狭窄の原因とならないよう切断時はできるだけ電気凝固を使用しないこと。
5.不完全切除.筋層がない標本.高グレード.ステージT1の腫瘍に対しては.術後2～6週間後に再度TURBTを行うことが推奨され.術後の再発の可能性を減らすことができます。 TURBTの全合併率は5. 1～43％で.TURBT後の尿路感染症の確率は24％と高く.出血（2. 8～8%）.輸血の必要な出血（0. 9～）もあるデータが出ているそうです。 その他のリスクとしては.膀胱拘縮や腫瘍の除去が不完全であることが挙げられます。
経尿道的レーザー手術
経尿道的レーザー手術は.NMIBCの代替治療法として古くから用いられています。 表在性膀胱腫瘍のレーザー治療は.TURBT手術と同様の効果と再発率で凝固.切除.蒸発が可能で.レーザー発光媒体によりガスレーザー.固体レーザー.色素レーザー.半導体レーザーに分けられる。 一般に.レーザーの波長が長くなると.組織に対する蒸発作用は徐々に減少し.凝固作用は徐々に増加します。 レーザーが組織に吸収された後.光エネルギーは急速に熱エネルギーに変換され.腫瘍治療の目的で組織の凝固.壊死.蒸発を引き起こすことができます。 TURBTと比較して.経尿道的レーザー手術の主な利点は以下の通りです。
1. 組織への侵入深度が浅く.熱分散が少ない.隣接組織へのダメージが少ない.止血効果が大きい.ほぼ無血の視野で手術ができる。
2.切断・蒸発時に電流が発生しないため.閉鎖神経反射が起こらず.膀胱穿孔.出血などの傷害を有効に回避できる。
3.腫瘍を切るとき.腫瘍の先端周辺のリンパ管と血管を先に閉じて.術中の腫瘍の転移の可能性を減らすことができます。
4.手術後の炭化組織がほとんどなく.一般に2～3日後に明らかな肉眼的血尿がなく.カテーテルの留置時間が短く.膀胱洗浄の必要がなく.入院期間が短い。
5.高齢で虚弱な方.凝固障害のある方.ペースメーカーを装着している方でも.手術に耐えることができます。
これらの利点から.筋肉に浸潤していない膀胱腫瘍の治療において.特に優れたレーザーといえます。 レーザー手術は.組織をほとんど蒸発させて破壊するため.正確な病理学的病期分類のための完全な手術標本が得られず.費用も高く.また膀胱穿孔のリスクもあり.病理診断不明の原発性および術前膀胱腫瘍には推奨できず.一般に乳頭状低悪性度尿路上皮癌や.より表在性の限定されたNMIBC.直径2cm未満の大きな苔状腫瘍に適する。
光線力学的療法
光線力学的療法（PDT）は.膀胱鏡を使ってレーザーと光増感剤を併用する治療法です。 光増感剤はがん組織と強い親和性を持ち.がん組織が光増感剤を摂取し.組織を透過できる適切な波長の可視光に出会うと光線力学反応が活性化し.単形酸素が発生してがん細胞やその血管系を死滅させるというものです。 理論的には.光線力学療法は「標的を絞った細胞内・微小な殺傷効果」であり.臨床的に多中心性で再発性の高い膀胱がんに対してより適しているとされています。 腫瘍に接触せず.腫瘍が属するリンパ管を同時に遮断し.再発率が低く.患者の痛みが少ないという特徴があるが.腫瘍が大きい場合は多視野照射が必要となり.照射時間が長く.治療効果が得られるまでに腫瘍組織が壊死して剥落するのを待つ必要があり.1～2週間かかることが多い。 臨床的には.in situ膀胱癌.膀胱腫瘍の出血抑制.腫瘍の多発性再発.外科的治療の不耐性などによく使用されます。
術後補助療法
筋層非浸潤性膀胱がんに対する手術単独療法は理想的ではなく.再発率も高い。 その再発には.術中の腫瘍の不完全切除.術中の腫瘍細胞の移植.尿中の化学発がん物質などの発がん因子の除去の失敗.患者さんの遺伝的感受性などの要因による膀胱内の新たな腫瘍などが関係していると考えられています。 現在では.TURBTだけでは術後の膀胱がんの再発や病勢進行の問題に対処できないと考えられており.筋層非浸潤性膀胱がん患者にはすべて術後に膀胱灌流を補助する治療が行われるようになっています。 膀胱灌流療法の目的は.腫瘍の再発を防ぎ.腫瘍の進行を遅らせ.残存腫瘍とin situ癌を破壊することです。 国内外の研究により.膀胱内灌流は表在性膀胱腫瘍の再発率を短期的には15～20％.長期的には6％程度低下させることが明らかになっています。
膀胱灌流には次のような利点があります。
1.抗がん剤は.長時間.高濃度で膀胱のがん細胞に直接作用することができます。
2. 手術で残った腫瘍細胞を殺し.着床を防ぎ.腫瘍の再発率を低下させることができる。
3.非浸潤癌や前癌病変は.化学療法剤を注入して治療することができる。
4.全身投与によってもたらされる薬物の副作用や毒性作用を回避することができる。
5.患者さんの生存率とQOL（生活の質）を向上させる。 現在の灌流療法は.主に化学療法剤灌流療法と免疫灌流療法の2種類に分けられます。
術後膀胱内注入化学療法
術後の膀胱内灌流化学療法は.腫瘍の再発率を著しく低下させる。 膀胱腫瘍切除後に膀胱内化学療法を単独で行うことで.再発率を約39％減少させることができるという研究報告があります。 膀胱注入化学療法によく使われる薬剤は.チオテパ.アドリアマイシン.マイトマイシンC.ヒドロキシカンプトテシン.ゲムシタビン.ドセタキセルなどです。 これらの共通点は.分子量が大きく.膀胱粘膜から血液中に吸収されにくいことである。 In vitro薬剤感受性試験により.異なる化学療法剤に対する膀胱腫瘍の感受性が患者ごとに異なることが確認されているが.この結果は臨床的には検証されていない。 使用する薬剤はピラルビシン.マイトマイシンCが一般的で.灌流方法は術後即時膀胱灌流化学療法.術後早期膀胱灌流化学療法.維持膀胱灌流化学療法に分けられる。
即時膀胱灌流はTURBT後24時間以内に終了する化学療法灌流で.灌流時間が24時間を超えると腫瘍の再発の可能性が高まるため.その時間は非常に重要である。しかし.術中膀胱穿孔や術後の著しい血尿は.化学療法剤が腹腔内や血液に入り込むことによる重大な合併症を避けるため.灌流してはならない。 膀胱腫瘍 低リスクのNMIBC患者では.膀胱灌流即時化学療法後の腫瘍の再発率は非常に低いため.膀胱灌流療法を即時灌流後に継続することはもはや不可能である。
2. 維持灌流：化学療法剤の腫瘍細胞周期に対する特異性から.単回灌流より反復灌流が望ましい。 したがって.中リスクおよび高リスクの非筋層浸潤性膀胱癌患者に対しては.術後24時間以内の即時灌流を除き.膀胱灌流化学療法を継続することが推奨される。 しかし.腫瘍の細胞周期に応じた注入タイミングの選択が難しいため.週1回や月1回の注入療法を行う必要があります。 現在推奨されているのは.4～8週間は週1回.その後6～12ヶ月は月1回の灌流です。 しかし.維持灌流療法をどのくらいの期間.どのくらいの頻度で行うべきかについてのコンセンサスは得られていない。 筋層非浸潤性膀胱癌において6ヶ月以上の維持灌流は腫瘍再発の確率を低下させ続けないため.術後6ヶ月の維持灌流を推奨する研究もあるが.ピロプラチンによる1年間の維持灌流は膀胱腫瘍再発の確率を低下させるとする研究結果もある。 膀胱灌流の効果は.尿のpH.化学療法剤とその濃度にある程度関係しますが.濃度が高すぎると重篤な副作用が生じるため.効果のために薬の濃度を上げることは勧められません。 化学療法剤はカテーテルを通して膀胱に注入する必要があり.尿道から直接注入すると尿道狭窄を引き起こす可能性があります。 点滴中の主な副作用は化学的膀胱炎で.ある程度の血尿と頻尿.尿意切迫感.疼痛が現れます。 ほとんどの患者さんでは.対症療法で症状を緩和することができます。 症状が重い場合は.二次的な膀胱拘縮を避けるために.灌流療法の延期や停止を検討する必要があります。 膀胱注入化学療法はNMIBCの再発率低減に有効ですが.腫瘍の進行率は低減しないため.高リスクのNMIBC患者さんにはBCG注入免疫療法が望ましいとされています。
術後膀胱灌流免疫療法
1976年にMoralesらが表在性膀胱腫瘍の再発予防のためにBCG膀胱内注入を初めて適用して以来.30年以上の研究の結果.BCGは注入によるNMIBC治療において最も有効な薬剤となり.現在FDAが承認した唯一の膀胱腔内に注入して治療できる生物薬剤である。 BCG注入は腫瘍の再発を抑制するだけでなく BCGは.高リスクの筋層非浸潤性膀胱癌の治療に適しており.再発を抑えるだけでなく.腫瘍の進行も防ぐことができます。 TURの6週間後にBCG誘導灌流を行うと.腫瘍の再発が20％から65％.平均40％減少し.BCG維持灌流は誘導灌流と比較してさらに14％減少する。 中リスクの非筋肉浸潤性膀胱尿路上皮癌の術後5年目の再発率は42％～65％.進行確率は5％～8％であり.中リスクの非筋肉浸潤性膀胱尿路上皮癌に対する膀胱灌流の主目的は腫瘍の再発を防ぐことで.一般的には膀胱灌流化学療法が推奨され.場合によってはBCG灌流も使用できる可能性があります。 Shelleyらの研究でも.BCGは高悪性度腫瘍の治療においてのみ優れており.中悪性度では同等の結果であることがわかった。 BCG灌流は病気の経過を変えず.有害事象の発生率が高いため.低リスクの非筋層浸潤性膀胱癌患者には推奨されません。 誘導灌流は一般的に週1回.6週間かけて免疫反応を誘導し.その後3週間集中的に灌流して良好な免疫反応を維持します。 一方.維持灌流療法では.導入灌流療法後3.6.12.18.24.30.36ヶ月目に1週間から3週間の免疫ブースター治療が行われます。 BCG注入の主な副作用は.膀胱刺激症状と一般的なインフルエンザ様症状で.膀胱刺激症状が約91％を占め.結核性敗血症.前立腺炎.副睾丸炎.肝炎などの副作用はあまりみられません。 AgrawalらはNMIBCの治療に通常量の1/3のBCGを使用し.通常量と同等の効果を示し.副作用も有意に減少した。Colombelらはofloxacinの添加がBCGの効果に影響を与えずに副作用の減少に有効であることを示している。 BCGは最も有効な生物学的製剤の一つとして知られており.維持BCG膀胱灌流療法は膀胱腫瘍の進行確率を37％減少させることができますが.BCG膀胱灌流療法に反応しない患者が30～45％存在し.膀胱局所および全身性の副作用の影響と合わせ.その臨床使用はやや限定されています。 その他.インターフェロン.IL-2.腫瘍ワクチンやモノクローナル抗体.免疫遺伝子治療.ラジオ免疫療法などの灌流免疫療法は.in vitroや動物実験において多くの満足のいく結果を得ており.徐々に臨床へと移行しているところである。 泌尿器系の悪性腫瘍の中で最も多く見られる膀胱がんは.その高い再発率からますます注目を集めています。 膀胱がん治療の目標は.主病巣を完全に取り除くこと.局所再発・進行・遠隔転移を防ぐこと.そして患者さんの寿命を延ばしQOL（生活の質）を向上させることにあります。 経尿道的膀胱内手術と膀胱灌流療法は.現在では膀胱がんの治療成績を大きく改善し.再発率の低下.患者さんの寿命の延長.QOL（生活の質）の向上に寄与していますが.膀胱灌流療法は.膀胱がんの治療成績に大きな影響を与える可能性があります。 しかし.膀胱がんの再発率は依然として高く.いくら薬剤や灌流法を用いても腫瘍を完全に取り除くことはできないことを認識する必要があります。 現在.透視療法.再TUR.光線力学療法.熱化学灌流療法.標的療法.遺伝子療法などの新しい治療法がNMIBCの治療で早期に成功を収めています。 医学の発展により.膀胱がんが根治し.膀胱を維持できる患者さんが増えてくると考えられています。