最近.隣人の彼叔父さんが食欲不振で肝臓のあたりに漠然とした違和感があるとのこと。彼の息子や娘たちは皆爆発して.どうしたら治るのかインターネットで調べまくった。長男は.肝臓がんは手術が一番確実だと言い.次男は.最新の低侵襲アブレーションやインターベンション治療なら手術しなくても肝臓がんが治ると言い.末娘は.父親は高齢で寝返りができないし.肝臓がんは標的薬の服用と免疫で治るから内科に相談すべきだと言う。議論に議論を重ねたが.方向性が分からなくなった。
肝臓がんの治療にはたくさんの選択肢がありますが.肝臓がんの患者さんはどのように治療方針を選べばよいのでしょうか。
肝臓がんの外科的治療には.腫瘍の切除と肝移植の2つの側面があります。外科的切除にせよ.肝移植にせよ.発見された腫瘍が早期で転移がないことが前提であり.そのような患者には手術の結果がより良いものとなります。では.早期肝がんとはどのような肝臓がんなのでしょうか。
2019年版「原発性肝がんの診断と治療基準」によると.血管やリンパ節.遠隔転移のない単腫瘍または3個以内の多発腫瘍で.肝機能が良好なものが早期肝がんとされ.外科的切除に適しているとされています。手術前に患者さんの全身状態や肝予備機能を総合的に評価する必要があります。肝機能が良好で.切除後の残肝の容量が十分であることが.外科的切除の必要条件となる。
肝機能が低下し.外科的切除に耐えられない早期肝癌患者には.肝移植が最良の選択となる。肝癌に対する肝移植の適応については.国際的には主にミラノ基準とカリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）基準が使用されています。中国では.杭州基準.上海復旦基準.華西基準.三亜コンセンサスなどがある。これらの基準は.大血管浸潤.リンパ節転移.肝外転移がないことについては一致していますが.腫瘍の大きさや個数などの要件は同じではありません。現段階では.中国衛生委員会規範のUCSF基準.すなわち.単一腫瘍径≦6.5cm.腫瘍≦3.そのうち最大腫瘍径≦4.5cm.全腫瘍径≦8cm.大血管浸潤なしが推奨されています。移植の基準を満たした肝癌の患者さんは.移植後の5年生存率が70%に達します。
肝癌の外科的治療についてお話した後.腫瘍の切除はどうでしょうか。
肝機能が低下し.外科的切除に耐えられない早期の肝がん患者さんには.肝移植で根治を図ることができます。しかし.肝移植は複雑で技術的に難しく.肝臓の供給源も乏しく.移植費用も高く.術後は長期の免疫抑制剤が必要で.患者さんとご家族には大きな負担となっています。肝移植の適応とならない早期肝癌の患者さんや.高齢で心肺の慢性疾患を併発している患者さんには.経皮的低侵襲焼灼療法が最適な選択となります。
経皮的腫瘍切除術とは.超音波やCT.MRIなどの医療画像機器の誘導のもと.経皮的穿刺により腫瘍組織に化学的切除術.熱的切除術.凍結融解術の技術を適用し.腫瘍細胞の壊死や腫瘍組織の局所不活性化を誘発するものです。不活性化された腫瘍組織は切除する必要はなく.徐々に縮小して瘢痕となり.その効果は外科的切除と同等である。臨床で最も多く適用されている肝臓がんの切除治療は.主に熱による切除で.高周波焼灼.マイクロ波焼灼.レーザー焼灼.高エネルギー集束超音波.不可逆的電気穿孔法（ナノナイフ）などがあります。治療過程では.医療用画像機器が手術を「ナビゲート」し.腫瘍の位置を正確に特定し.臓器や組織の機能を最大限に保護しながら腫瘍を切除するため.外傷が少なく.効果が高く.回復期間が短く.合併症が少ないという特徴がある。
小型肝癌に対する経皮的焼灼術は.外科的切除術と比較して.どのような利点があるのでしょうか。
1. 腫瘍径が3cm以下の肝癌の場合.切除術は正確な効果があり.開腹することなく低侵襲で.大手術のような外傷を避けることができます。
2. 術後の回復が早く.術後1～2日で退院でき.生活の質への影響も少ない。
3.安全性が高い.術後合併症の発生率が開腹手術より低い。
4.外科的切除より適応が広く.原発性肝癌だけでなく.手術で除去できない多発性転移性肝癌にも適している。
5. アブレーション治療は繰り返し行うことができ.特に多発性再発腫瘍病巣に適している。
6. 肝機能や心肺機能をあまり必要とせず.肝機能低下や他の臓器不全で外科的切除ができない患者さんに適しています。
肝がんのインターベンション治療とは.改めてどのようなものなのでしょうか？
肝がんのインターベンション治療は.肝動脈化学塞栓療法（TACE）とも呼ばれ.皮膚を3～5mm切開し.大腿部の大腿動脈や手首の橈骨動脈から肝動脈にチューブを挿入して.腫瘍血管に化学療法剤や血管塞栓剤を注入する低侵襲な治療法である。
中国はB型肝炎大国であるため.肝臓がん患者のほとんどがB型肝炎に感染して発病します。肝臓がんは罹患してから徐々に進行し.早期には症状がないことが多いため.ほとんどの患者さんは腫瘍径が大きく.肝内血管浸潤や遠隔転移を伴う中・晩期肝臓がんと診断され.外科的切除や焼灼治療の見込みがありません。このような患者さんが.インターベンション治療を受ける主な患者さん群になります。
肝細胞癌に対するインターベンション治療の利点は.以下の通りです。
1.化学療法剤を肝動脈から選択的に注入するため.化学療法剤の濃度が静脈内化学療法の数十倍になるが.毒性は全身化学療法より低い。インターベンション手術後の有効性が高い患者は.メトヘモグロビンの減少が早く.腫瘤の縮小や痛みの軽減が見られる。
2. 2.インターベンション手術は低侵襲治療であり.局所麻酔で十分であり.手術切開は数ミリ程度であり.高齢者や虚弱な患者でも施行可能である。
3.ほとんどの患者さんは介入後の回復が早く.治療の忍容性が高く.4-6週間程度で治療を繰り返すことができる。
4.インターベンション治療の費用が安く.外科的に切除できない大きな肝細胞癌でも.インターベンション治療で腫瘍を縮小させた後.外科的に切除できる場合がある。
TACE治療の副作用として最も多いのは塞栓後症候群で.主に発熱.疼痛.吐き気.嘔吐などの症状が現れます。また.穿刺部位の出血.白血球の低下.一過性の肝機能異常.腎機能障害などの副作用もあります。インターベンション治療後の副反応は5〜7日間続きますが.ほとんどの患者さんは対症療法で完全に回復します。
最後に.肝細胞癌の標的治療についてお話します。
全身疾患である肝細胞がんは.初期・中期であれば外科的切除.肝移植.ラジオ波焼灼術.インターベンションなどのさまざまな局所治療が可能です。血管.リンパ節.遠隔転移を起こした進行肝細胞癌の患者さんには.標的治療が標準的な治療戦略となっています。
国際的な権威あるガイドラインと衛生部の治療基準によると.分子標的治療は以下のタイプの肝がん患者に推奨されます。
1.肝細胞癌の診断時に肝内大血管（門脈.肝静脈.下大静脈など）浸潤がある患者さん
2.肝臓がんにリンパ節転移.肺転移.骨転移.脳転移などの遠隔転移を併発した患者さん
3. 肝臓に複数の腫瘍があり.血管侵襲や遠隔転移はないものの.介入治療の結果が芳しくない患者さん。
現在の肝癌の分子標的治療薬にはどのようなものがあるか？
第一線の分子標的治療薬
1.ソラフェニブ
ソラフェニブは.進行性肝細胞がんに対して米国FDAが承認した第一選択薬となる分子標的治療薬です。欧米で実施されたSHARP臨床試験.アジア太平洋地域で実施されたORIENTAL国際多施設臨床試験により.進行性肝細胞がんに対するソラフェニブの有効性と安全性が確認されています。経口チロシンキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは.主に腫瘍の増殖および腫瘍の血管新生を阻害することにより.進行性肝細胞癌の患者さんの生存期間を効果的に延長させることが可能です。
2.レンバチニブ
2007年にソラフェニブが進行性肝細胞癌の第一選択薬として承認された後.ブリニブ（Brivanib）.スニチニブ（Sunitinib）.リニファニブ（Linifanib）などの多くの抗血管分子標的薬が国際大規模第三相臨床試験で上市されました。しかし.これらの薬剤は肝細胞癌の抑制効果においてソラフェニブを上回ることができず.試験はすべて失敗に終わりました。 しかし.これらの薬剤は肝細胞癌の抑制効果においてソラフェニブを上回ることができず.試験は失敗に終わりました。レンバチニブ（E7080）は新規のチロシンキナーゼ阻害剤で.2018年に行われた多施設共同オープン第III相非劣性試験（REFLECT）では.レンバチニブがソラフェニブに対して全生存OSの面で非劣性であることが証明されました。特に注目すべきは.REFLECT試験のサブグループ解析で.アジアの肝細胞がん患者.特にB型肝炎関連肝細胞がん患者において.レンバチニブの生存率が有意に優れていることが明らかになったことである。REFLCET試験に基づき.レンバチニブは日本.欧米.中国でFDAの承認を取得し.ソラフェニブとともに第一選択推奨標的薬として医療委員会の原発性肝がん治療ガイドライン2019年版およびCSCO原発性肝がん治療ガイドラインに記載されています。
セカンドラインの分子標的薬
肝細胞がんの患者さんの多くは.ソラフェニブが初期に有効で.その後薬剤耐性を獲得し.第二選択の分子標的薬による治療が必要となります。レゴラフェニブはソラフェニブのフッ素系薬剤で.分子構造はソラフェニブと類似しており.腫瘍微小環境における複数のキナーゼを阻害し.抗血管新生作用および抗腫瘍細胞増殖作用を有する。2016年に.進行肝細胞癌の二次治療に対するレゴラフェニブの臨床試験RESORCEで.レゴラフェニブがプラセボと比較して患者の生存中央値と無病生存中央値の延長が確認された。RESORCE試験に基づいて.2017年.米国FDAおよび中国FDAは.進行または治療抵抗性の進行性肝細胞がん患者におけるソラフェニブに対するレゴラフェニブの投与を承認しました。
その他.進行性肝細胞がんの2次治療として.米国FDAは.ソラフェニブの前治療後に進行した.あるいはソラフェニブに耐えられない肝細胞がんの患者さんに対して.ナボルツマブ（Nivolumab）およびペムブロリズマブ（Pembrolizumab）の使用を承認しました。現在.中国企業が独自に開発した免疫チェックポイント阻害剤であるcarrilizumab.tremelimumab.sindilizumabが臨床研究中である。また.免疫療法と標的薬.化学療法剤.局所療法との併用レジメンも検討されている。国産低分子抗血管新生標的薬アパチニブの肝癌二次治療適応の臨床試験も最近成功し.年内に肝癌の二次治療適応が承認される見込みである。
さらに.FDAは.ファーストラインの標的治療で進行した肝細胞癌患者に対するカボザンチニブを承認し.血清AFP値が400ng/mL以上の肝細胞癌患者に対するセカンドライン治療としてラモルトマブを承認しました。しかし.これらの薬剤はいずれも中国では入手できない。
肝細胞癌には数多くの治療選択肢があります。この記事を読んだ後.私たちはコンセプトを明確にしたいと思います – 患者の肝機能の基礎.年齢.体調.腫瘍の大きさと数.転移の有無.その他の慢性基礎疾患によって肝細胞癌の治療方針が決定されるのです。腫瘍治療の前に.経験豊富な施設で包括的かつ個別的な評価を受け.患者さんにとって最も適切な治療戦略を選択することが.最高の生存利益を得るために推奨されます。