標的治療薬の副作用 世界中の専門家が.標的治療薬に対する様々な新たな副作用を個別に解説しています。
それらを簡単に説明すると以下のようになります。
心臓毒性
Royal Margaret Cancer CentreのSiu博士は.左心不全.高血圧.QT間隔（QTc）延長を含む分子標的薬の心臓毒性について一般的な概要を説明した。薬剤による左心不全のメカニズムは様々で.例えば.細胞毒性アントラサイクリン系薬剤はI型障害を起こし.トラスツズマブなどの分子標的薬はII型障害を起こすとされる。
血管新生阻害剤.MEK阻害剤は高血圧を誘発し.血管内皮増殖因子（VEGF）阻害剤は用量依存的に高血圧を誘発し.血圧上昇にはアンジオテンシン変換酵素阻害剤および／またはカルシウム拮抗剤で.VEGF阻害剤の投与量をできる限り維持しながら治療する必要があります。
QTc間隔の延長は.ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤.ABL阻害剤.MET阻害剤.マルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤の副作用であり.素因としては先天性QT延長症候群などの遺伝的要因や後天的に以下のような要因がある。
心臓：左室駆出量の減少.左室肥大.心筋虚血.房室結節ブロック.僧帽弁逸脱.洞結節機能不全。
代謝：低カリウム.低マグネシウム.低カルシウムなどの電解質異常.栄養失調.甲状腺機能低下症。
薬剤導入：キニジン.メチルスルファメタジン.アミオダロンなどの抗不整脈薬.アミトリプチリン.ベンラファキシンなどの精神薬.アジスロマイシン.モキシフロキサシンなどの抗生物質.アステミゾール.テルフェナゾールなどの抗ヒスタミン剤.ドンペリドン.カルジオフロキサシンなどのその他の薬物など。
HER2を標的とした新薬
Siu博士は.HER2を標的とする新薬の心毒性についてまとめた。ラパチニブはトラスツズマブより左室駆出率（LVEF）の低下が少なく.パツキシマブとトラスツズマブの併用は心毒性を増加させず.TDM1はトラスツズマブよりLVEFの低下が少ないとされた。
血管新生阻害剤
血管新生阻害剤もまたLVEFを低下させ.CHFと高血圧を引き起こし.まれに可逆性後脳症症候群と血栓性微小血管症のリスクを伴う。マルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤はQTcを延長し.二次的な電解質異常や動脈血栓症を伴う下痢を引き起こす可能性もあります。
ABL阻害剤
薬剤には.イマチニブ.ニロチニブ.ダサチニブ.ボスチニブ.ポナチニブが含まれます。イマチニブとニロチニブはLVEFを低下させ.CHFを引き起こす可能性があります。イマチニブ600mg/日超では.LVEFの低下を伴わない浮腫とQTc延長が最大で患者の4％に発生する可能性があります。
これらの副作用はニロチニブでより頻繁に発生し.空腹時に服用することで改善される可能性があります。QTc延長はダサチニブではボスチニブやポナチニブより頻度が低いです。ポナチニブは重度の動脈硬化のため.FDAは承認を取り消しました。
その他の薬剤
トラメチニブ（MEK阻害剤）は.LVEFの低下とCHF.末梢浮腫.高血圧を引き起こします。クリゾチニブ（ALK/MET阻害剤）はQTc延長と末梢浮腫を.ボリノジやロミデプシンなどのヒストン脱アセチル化（HDAC）阻害剤はQTc延長を.サリドマイドは徐脈を.それぞれ引き起こします。
ノーダル阻害剤
siu氏によると.免疫節阻害剤の心毒性は稀であり.エプリリムスはFDA承認薬の中で心毒性が低く.ペムブロリズマブは推奨用量で使用すれば心毒性のリスクはないとのことである。
ESMOガイドライン
ESMOは.がん治療における心毒性リスク管理のためのガイドラインを発表しており.標的療法は一般的に心毒性が低いが.中には重篤な併存症が存在する場合もある。心血管系の危険因子.併存疾患.LVEFのベースライン評価が推奨される。アドリアマイシン>500mg/m2またはリポソームアドリアマイシン>900mg/m2を推奨する場合.標準12誘導心電図など高用量で心毒性が指摘される。
まとめ
Siu博士は.LV障害.QTc延長.高血圧などの心血管系毒性は.様々な標的治療で観察されることがあり.通常は治療可能で可逆的である.と述べた。リスクの予防.検出.報告.治療は.これらの薬剤の使用計画の一部であるべきである。
肺の毒性
Meyer博士は.急性・亜急性肺炎.肺胞出血.喀血.胸水.肺動脈性肺高血圧症（PAH）.肺塞栓症など.標的治療薬の肺毒性について論じた。急性・亜急性肺炎とPAHを取り上げた。
肺の病理学的変化が薬物合併症によるものか.感染症によるものか.あるいは癌そのものによるものかを判断することは困難である。感染症.左心不全.癌の浸潤などの症状は.胸部CT.気管支鏡検査と気管支生検.微生物検査.気管支肺胞洗浄（BAL）などで除外することが可能である。その後.薬物毒性は臨床的変化と画像的変化.時にはBALや肺生検で確認される。
急性または亜急性の肺炎は.いくつかの標的治療薬で報告されている。まとめると.以下の通りです。
ゲフィチニブ.発症率1％.致死率30％。危険因子として.高齢.PSスコア不良.喫煙.癌診断までの期間が短い.CTでの正常肺容積の減少.間質性肺疾患の既往.心疾患の併発が挙げられる。
エルロチニブ：発症率0.6％.致死率30％。
mTOR阻害剤：発症率11％.グレード3-4の肺炎3％.通常無症状.致死率低い
急性または亜急性肺炎の症状には.咳.呼吸困難.発熱が含まれる。画像所見には.びまん性肺胞損傷.過敏性肺炎.非特異的間質性肺炎.急性好酸球性肺炎.機械化肺炎が含まれる。画像パターンと病理所見には相関がない。
治療は.投与中止.支持療法.重症患者への副腎皮質ステロイドの使用などであった。ゲフィチニブとエルロチニブは.投与中止後.減量またはグルココルチコイドを併用して再び使用されるが.肺炎が再発することがあり.グルココルチコイドが再発を予防することが示唆されている。
PAH
PAHは無症状から.特徴的な呼吸困難.明瞭な呼吸音.ほとんどが正常な胸部X線写真.心臓超音波検査および右心挿管での平均肺動脈圧>25mmHgを伴う症候性へと進行することがあります。投与中止後.PAHは改善する可能性があるが.完全に元に戻ることはない。
皮膚毒性
標的治療の皮膚毒性については.Robertが正確にまとめている。皮膚の副作用の中には軽度のものもあり.特別な治療を必要としないものもありますが.特に重度の反応はQOLを低下させ.安全性の問題を生じさせることがあります。皮膚の変化は患者さんに大きな影響を与え.命に別状はないものの.見た目の変化でうつ病を引き起こすこともあります。
EGFR阻害剤
EGFR阻害剤は.様々な皮膚毒性を引き起こす可能性がある。毛包炎は主に顔面と体幹に発症し.通常は投与1～3週目に.壊疽は投与2～4週目に.爪カビは投与4～8週目に.巻き毛と軟毛.額の禿げ.まつ毛の伸長は投与4～8週目に発生することがあります。
BRAF阻害剤
ベロフィニブ.ダラフェニブなどのBRAF阻害剤は.BRAF遺伝子変異を有する患者さんに治療効果を発揮します。BRAF v600E変異は皮膚メラノーマの半数に存在し.非小細胞肺癌.大腸癌.甲状腺乳頭癌にも見られる。
ベロフィニブの有効性は.転移性メラノーマで実証されており.ケラトアカントーマと扁平上皮の25％に有効であることが確認されています。次世代のV600E変異型BRAF阻害剤であるダラフェニブは.転移性黒色腫の治療に有効であり.ベロフェニブより毒性が低い。
単剤での標的療法は時間の経過とともに失敗し.いくつかの研究では2つの標的薬剤を併用することで安全な結果が得られ.副作用が増加する場合もある。文献によると.放射線治療直後にベロフェニブを使用すると重度の皮膚毒性を引き起こす可能性があるため.放射線治療の前後1週間以内にはベロフェニブを使用しないことが推奨されています。
患者には治療開始前に皮膚の副作用について説明する必要がありますが.そのほとんどは管理可能なものです。皮膚副作用はQOLに大きな影響を与え.治療は全身症状.好酸球増多.黄斑症.表皮剥離.粘膜障害などの適応症に依存します。感染症や他の薬物の影響を除外する必要があります。
重篤な症状としては.DRESS – drug rash with eosinophilia and systemic symptoms：びまん性発疹.好酸球数1500以上.発熱.リンパ節腫脹.肝炎.腎炎などの全身症状.神経症状.中毒性表皮水疱症.スティーブンス-ジョンソン症候群などがあげられます。
治療を必要とした症状を以下にまとめた（表1）。治療を必要としない.あるいは有効な治療法がない症状としては.舌下出血.毛髪変化.無症状爪変化.初期顔面発疹.黄色皮疹などがあった。
表1. 皮膚症状および治療法
内分泌毒性
Roilaは.甲状腺機能低下症.性腺機能低下症.下垂体機能低下症.二次性副甲状腺機能亢進症など.標的治療による重要な内分泌毒性のほとんどを要約している。
甲状腺機能低下症
甲状腺機能の異常は主に甲状腺機能低下症であり.チロシンキナーゼ阻害剤による治療を受けた患者さんによくみられます。疲労感.脱力感.便秘.抑うつ.冷え性などの甲状腺機能低下症の症状は.がんや他の化学療法薬に起因することがあり.甲状腺機能低下症は薬物動態やクリアランスに変化を与え.QOLに影響を及ぼす予測できない副作用を引き起こすため.化学療法薬の減量や中止が必要なケースもあります。
再発性の甲状腺機能低下症
イマチニブ.ソラフェニブ.モテサニブは.安定量のオイゲノールで再発性甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があり.治療後2週間以内にTSHが上昇することが特徴です。スクリーニングには.治療前.4週間ごと.およびTSHとオイゲノールが安定している場合は2ヶ月ごとのTSH検査が含まれます。イマチニブ治療では.治療開始時のオイゲノール投与量を2倍にすることを検討する必要があります。
新規発症の甲状腺機能低下症
スニチニブ.ソラフェニブ.アキシチニブは甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があります。治療開始時.4週間ごと.その後は2～3カ月ごとに.ベースラインのTSHおよびT4値をモニターすることが推奨されます。
性腺機能低下症
ALK阻害剤クリゾチニブを2～3週間投与した男性患者の80%～100%に性腺機能低下症が発生します。症状としては.勃起不全.性欲減退.疲労.筋肉減少.腋毛・陰毛の減少などがあります。患者さんには.症状があるかどうかを尋ね.テストステロン値を確認する必要があります。総テストステロン.遊離テストステロン.FSH.LHが低い場合.性腺機能低下症と診断されます。中断および補充療法により.性腺機能が回復するか.症状が改善する可能性があります。
下垂体炎症および/下垂体機能低下症
エプリリムスは下垂体炎と下垂体機能亢進症を引き起こす可能性があり.本剤の投与量は下垂体炎の発生率と相関しています。治療後6週目に頭痛.吐き気.めまい.行動変化.視覚異常.脱力感が起こります。新たな脳転移との鑑別が必要であり.MRI強調画像は診断上有用である。コルチゾール.ACTH.フリーT3.T4とTSH.テストステロンとFSH.LHとプロラクチンを測定する必要がある。
症状のある下垂体機能不全またはグレード3～4の内分泌障害がある場合は.エプリリムスを中止し.メチルプレドニゾロン（1～2mg/kg）の静注に続いてプレドニゾン（1～2mg/kg/日）を4週間以上.補充療法と併用して漸減させる。症状は通常数日後に改善し.画像診断では下垂体の腫脹と異質性の減少が確認される。
重度の脱水.低血圧.ショックは副腎クリーゼの徴候であり.グルココルチコイドを静脈内投与する。
二次性副甲状腺機能亢進症
二次性副甲状腺機能亢進症は.ソラフェニブ.スニチニブ.イマチニブ.およびニロチニブ治療で発生することがあり.血清リン低下.尿中カルシウム濃度低下.PTH上昇.血清カルシウム濃度正常または低下によって特徴づけられる。定期的な生化学的モニタリングは必要ないが.低ビタミンDは相乗的にソラフェニブ誘発性サルコペニアに寄与し.骨軟骨症を引き起こす。ビタミン D の補給は.低リン酸血症および PTH 濃度の改善に有用である。
低リン血症はエベロリムス治療で頻繁に起こり.HDAC.MEK.ALK阻害剤でも報告されている。Roila博士は.定期的なモニタリングが必要で.リン補給を行うべきで.薬物治療の中断を要するのは重症の場合のみであると考える。
まとめ
標的治療による内分泌毒性は.QOLに悪影響を及ぼす。疲労や頭痛は化学療法に起因すると思われるが.実際には内分泌毒性に起因する。内分泌学者と連携して患者を治療することが有用である。
消化器系毒性
化学療法後に乳糖不耐症.小腸細菌の過繁殖（SIBO）.胆汁酸代謝異常などを経験する患者は少なくない。Andreyev博士によれば.消化器症状は十分に認識されておらず.消化器毒性によって患者が極度に衰弱することがあるが.これは通常.医師があまり重要視していないことである。
下痢
Andreyev博士はFerry教授の言葉を引用している：英国では75,000人の患者が5-FUによる治療を受けており.少なくとも15％の患者がグレード3の下痢を起こし.その死亡率は1〜5％である。下痢の機序はまだ不明である。
Andreyev博士は.症状は診断上ほとんど意味を持たないと考えている。彼は.GvHD.SIBO.サイトメガロウイルス感染の診断のために.タクロリムス.ホルモン.シプロフロキサシン.ドキシサイクリン.バルガンシクロビル.フルコナゾール.アンフォテリシンによる治療を受けた35週間連続下痢の32歳の臍帯血移植女性を例に挙げている。最終的に病歴を確認しながら.病因はランソプラゾールの可能性があります。つまり.下痢の病因は多様である可能性がある。
消化管障害による糖質吸収異常.腸管運動異常.脂肪代謝異常.ビタミン・胆汁酸塩吸収異常.括約筋機能異常などが考えられる。しかし.がん治療による消化器症状の原因を明らかにしようとする研究はほとんどなく.その結果.消化器症状に対する注目や治療が少なくなっています。
管理が容易な疾患
がん治療による消化器症状のうち.SIBOは39％を占めています。SIBOに関連する症状を表2に示します。SIBOの診断には.ブローテストと12本指腸管吸引が含まれる。1×103個以上のクローン原体が検出された場合.リファマイシン.シプロフロキサシン.ドキシサイクリン.メトロニダゾールなどの抗生物質療法を経験的に行う必要がある。
表2. SIBOの症状
Andreyev博士は.胆汁酸吸収異常（BAM）は人口の1％に過敏性腸症候群（IBS）を誤診する可能性があると考えている。診断には感度・特異度98％のSeHCATスキャンがあり.Andreyev博士はkolevulanが消化器症状の改善を示していると考えている。
SeHCATスキャンは診断上.重要である。低脂肪食とcelebrexによる治療で症状が改善し.ラナドラミドの投与量を調整することなく半数の患者が正常な便通を取り戻した。
まとめ
がん治療による悪心・嘔吐はうまく治療できるが.消化器症状は見落とされがちであり.腫瘍医はがん治療を受ける患者の消化器症状を積極的に評価し.治療することが必要である。患者および医師は.化学療法誘発性の下痢のリスクとその治療について認識する必要がある。下痢をうまくコントロールすれば.化学療法の投与量を減らしたり中止したりする必要がなく.間接的に治療成績を向上させることができる。