1, メカニズムと治療状況
この60～70年.てんかん手術は発展し.機能的脳外科手術の重要な一分野となり.以前より手術成績は向上し.合併症も少なくなりましたが.まだ完全に回避できていません。 手術は5.4%.その内3.03%は一時的.2.33%は永久的と言われています。したがって.手術の安全性をさらに高め.合併症を減らすことが.てんかんの外科治療において依然として大きな課題となっています。
放射線手術が導入されて以来40年以上.集束照射という手段は.てんかん治療の分野にも徐々に適用されるようになってきています。放射線照射によるてんかん治療は.フランスのTalairach（1974）が1955年から1975年にかけて44人のてんかん患者の扁桃体-海馬にラジオアイソトープ91イリジウムペレットを埋め込み.数年間の観察により発作の減少を確認したことに始まる。てんかん病巣のてんかん誘発作用は外部照射により抑制され.てんかん病巣の神経細胞の樹状突起のシナプス損失が観察された。monnierは神経細胞に対する放射線の影響の実験で.10Gy照射により皮質の神経活動の抑制が生じることを観察した。Mori Y (2000) らは.海馬てんかんの動物モデルに対する定位放射線手術の有効性を報告している。この動物モデルは.ラットの海馬に赤色アルギン酸を注入して定位手術を行い.20Gy.40Gy.60Gy.100Gyをそれぞれ照射して治療し.良好な効果を得たものである。米国のChen（2001）らは.ラットの海馬を電気刺激しててんかんの動物モデルを確立し.ガンマナイフ4mmコリメータを適用してそれぞれ20Gyと40Gyを中心線照射し.10ヶ月以上観察した結果.ラットの発作と電気生理学的性能が著しく改善したことを報告しています。現在.ガンマナイフによるてんかん治療のメカニズムとして考えられているのは.以下のようなものです。
(1) てんかん原性神経伝導の遮断。
(2)てんかん神経細胞の放射線に対する高感度化の教示。
(3)放射線手術により.てんかん原性神経細胞が減少し.興奮性が低下することがある。
(4) 放射線手術は.病巣切除による抗てんかん効果と同様に.てんかん原性病巣の放射線壊死を引き起こすことができる。
ガンマナイフの臨床応用により.脳動脈瘤や良性グリオーマ.海綿状血管腫の治療においても続発性てんかんが制御されたことから.見えない病変による難治性てんかんの治療にも注目され.その利用が検討され始めています。この10年.電気生理や神経画像の急速な発達と多くの新技術の臨床応用により.てんかん原性病巣の局在はより正確になり.徐々に3次元的.非侵襲的な方向へと発展してきました。また.放射線手術治療の適用条件も成熟してきている。てんかんに対するガンマナイフ治療の焦点は.原発性てんかんに移り始め.迷走神経電気刺激や深部電気刺激と並んで.てんかんの外科的治療の新しい技術となっています。
Lindquist（1991）は.1970年から1984年の間に治療されたAVM患者247人のうち59人が発作を起こし.52人の発作が治療後に停止したと報告している。Gersztenらによって治療された小児AVM患者72人中15人に発作があり.抗てんかん薬を用いない治療で13人の発作が停止した。1992年から1997年にガンマナイフで治療した内側側頭葉腫瘍のてんかん患者19例に限界線量12-30Gy（平均17.3Gy）を与え.1.7-9.7年（平均6.5年）追跡した結果.11例（57.9％）がEngle’s score grade IおよびII.7例（36.8％）が grade III.1例 ( 5.3% )は効果がなく.そのうちの11例（58％）にMRI上で見える放射線反応を確認した。
1988年.スペインのBarcia-saloraは.酸化コバルト粉末を猫の左硬膜下前頭葉に埋め込んでてんかんの動物モデルを作り.ガンマナイフで10Gy照射したところ.発作が完全に停止したことを報告した。同年.6名のてんかん患者に対してガンマナイフによる治療を行い.満足のいく結果を得たことを報告した。1993年.1994年には.1982年から1991年にかけて治療した11人の患者とその経過観察結果をまとめた。脳波.皮質電極.深部電極.CT.MRIによる局在診断.10mm開口コリメータを使用し.照射線量は10〜20Gyであった。その結果.治療直後から5例で発作が止まり.他の5例では改善された。これらの症例の多くは.治療後3カ月から12カ月で効果を示し.3カ月から4年後まで安定した効果を示した。長期（平均7.5カ月）の追跡調査でも.いずれの症例にも合併症は生じなかった。したがって.てんかんに対するガンマナイフ治療の利点は.安全性.合併症のなさ.脳壊死のない少量照射であると結論づけた。Whangらは1990年から1995年の間にガンマナイフで治療した難治性てんかん患者31例を報告し.発作期間は1年から25年で.平均11.6年であった。標的体積は平均1cm3.限界線量は22.9（10-50）Gy.等線量曲線包絡線は45-70％であった。追跡調査において.12名の患者が良好な転帰を示し（Engle’s score grade I）.そのうち3名は抗てんかん薬を中止した。また.2例で発作頻度の減少（Engle’s scale II, III）が認められ.残りの9例では発作頻度に変化がなかった（scale IV）。Smith（2000）は.ガンマナイフで治療したてんかん患者53例を報告し.MRIと脳磁図を重ね合わせた磁気源イメージングが.てんかん原性焦点の位置を正確に特定するのに役立つことを示唆しました。Zhou WJ (2001)は.前頭葉に限局した難治性てんかん患者2名をガンマナイフで治療し.5年間追跡調査したことを報告した。1例は術後6ヶ月と21ヶ月に軽い発作を起こしただけで.もう1例は術後7ヶ月と10ヶ月に1回発作を起こし.臨床的な副作用はなかったという。
てんかんの外科治療は現在.主に側頭葉てんかんにおいてより有効であり.Ryvlin（2003）は1990年以降の側頭葉てんかんに対するガンマナイフを含む外科的方法をまとめ.治療後に障害発作が完全に消失した割合は70％であったとしている。フランスのRegis J（1994）は.内側側頭葉てんかん（MTLE）に対するガンマナイフによる治療を初めて報告し.1999年には7人の患者をまとめ.全員が扁桃体-海馬を標的とし.7cm3の体積のガンマナイフコンフォーマル照射は.当時ガンマナイフによる機能障害治療に用いられた最大の標的であったと述べている。最初の患者の発作は直ちに停止し.残りの患者も治療後10ヶ月以内に徐々に減少し.19-61ヶ月の経過観察後.時々発作が起こる1例を除いて.他の5例は完全に消失し.患者グループ全体では最終的に2例だけが少量の抗てんかん薬の服用が必要で.残りは全て停止した。MRI強調画像では.治療後10ヶ月目に対象部位に壊死性病巣様変化を認め.FDG-PETでは海馬前部に低代謝性変化を認め.24.25.31.37.49ヶ月目のMRIでは壊死性病巣が徐々に消失し.最終的には内側側頭葉の萎縮のみが認められ.周辺の増強と浮腫影は消失しました。2000年になってからも.25人の患者さんの治療結果をまとめた。24ヶ月以上経過観察した16名のうち.13名は発作が完全に停止し.2名は寛解し.MRIでは治療後7-12（平均11）ヶ月で標的領域様の環状増強陰影と末梢の浮腫様変化が認められた。MRIは徐々に正常化した。
河合らは.18Gy（50％アイソドーズ曲線）のガンマナイフ治療が無効で.術後30ヶ月と18ヶ月で前側頭葉切除術により発作が消失した内側側頭葉てんかんの2例を報告している。そして.同じユニットの別の著者である栗田らも.血管腫を伴う内側側頭葉の複雑部分発作の患者が.18Gyの限界線量治療の投与により発作が停止したことを報告している。内側側頭葉てんかん患者26名に対してガンマナイフ治療を行い.0.7年から5.03年.平均1.13年の追跡調査を行ったと報告されている。10名に発作の完全消失.16名（62％）に発作頻度の50％以上の減少が認められ.追跡期間1.5年以上の9名中6名に発作の完全消失.7名（77.8％）に発作頻度の50％以上の減少が認められました。
Regisの報告では.限界線量25Gy（50％等量曲線）が使用され.平均標的領域体積は6.5cm3（範囲6.25〜6.9cm3）であった。筆者が報告した26例では.視神経の安全性を考慮し.限界線量は平均19Gy（50％等量曲線）.18Gyが含む体積は平均6.01cm3（範囲3.90～8.87cm3）であった。これらの患者のうち21例はMRIの検査を受け.14例で術後12ヶ月頃に現れる一過性の放射性血液脳関門の破壊が見られたが.有害な訴えはなかった。より長期間の再検査で徐々に回復が見られた。全例に頭痛.記憶喪失.視神経梁の損傷などの合併症はなく.死亡例もなかった。
また.Cmelak（2001）らは.内側側頭葉てんかんに対して15Gy（60％等線量曲線）の限界線量で治療したが効果がなく.1年後に扁桃体.海馬を含む側頭葉切除術を行って発作が消失したが.低線量のため効果がなかったとする事例を報告している。
また.著者Grabenbauerは.側頭葉てんかん患者11名に対し.限界線量21Gy（1回3Gy.7回）.30Gy（1回2Gy.15回）の等心線形ガスペダル（X刃）分割照射を行い.18ヶ月後のフォローアップで平均発作回数が46％減少し.そのうち発作強度が減少した7例.発作時間が減少した5例について報告しています。
ガンマナイフは.従来の側頭葉.扁桃体.海馬の切除術に比べ.傷害が少なく.合併症の少ない内側側頭葉てんかんの治療に有効である。しかし.治療方法や線量計画の最適化はまだ不完全であり.最終的な治療仕様や有効性の評価には.まだ多くの症例と長期間の経過観察が必要である。
2.適応症
ガンマナイフ治療は外科治療に属しますが.開腹手術に比べ.リスクが小さく.合併症が少なく.患者に受け入れられやすい治療法です。現在の経験では.難治性てんかんを前提に.以下の条件がより適しています。
(1）単純側頭葉内側部てんかん。
(2) 局所てんかんであり.てんかん原性焦点が1つであり.局在が明瞭で.治療領域が3cmを超えないこと。
てんかん原性焦点の判定は.以下の4つの指標で測定することができます。
(1)臨床データ.発作前兆.発作の説明.身体所見。
(2) 解剖学的検査.CT.MRIなど。
(3)電気生理学的検査.通常脳波.動的脳波.ビデオ脳波.128誘導脳波ダイポール解析.頭蓋内脳波など。
(4) 脳機能検査.SPECT.PET.MRS.MEGなど。少なくとも3つの指標が陽性で部位が一致している必要があり.その中でも電気生理検査は必須である。
筆者の経験では.現在.側頭葉てんかんの局在については.発作の起点が内側側頭葉の扁桃体の海馬領域か外側側頭葉の大脳新皮質かを非侵襲的に明らかにすることが困難である。かつては.MRIで海馬の硬化を示すことが内側側頭葉てんかんの重要な徴候であるというのが共通の見解であり.現在は.海馬の硬化は外側側頭葉てんかんの二次症状であると考える傾向にある。そこで筆者は.2004年から低侵襲な硬膜下電極や深部電極の埋め込みによる発作時の脳波起源のモニターを開始し.内側側頭葉起源と外側側頭葉起源を有効に区別し.偽側頭葉てんかんが前頭葉や頭頂後頭葉から伝達されているかどうかを識別することもできるようになった。
凸状脳由来の焦点性発作に対しては.128コンダクタンス双極子解析や脳磁図は.MRIと融合して画像化できるため.ガンマナイフ治療の参考にはなるが.他の検査手段と総合的に解析し.可能であれば頭蓋内電極を行って発作の起源を確認する必要がある。
3.禁忌事項
ガンマナイフ治療は.低線量の照射を用いるものの.脳を損傷する可能性があり.まだ経験も少ないため.以下の症例はガンマナイフ治療に適さない：（1）てんかん様放電が広範囲で拡散している.（2）局在がはっきりしない.（3）てんかん原性の病巣の範囲が4cm以上であること。
4. 方法
(1) 内側側頭葉てんかん
ヘッドフレームを固定する際.Y軸は前低後高とし.基底輪が海馬長軸と平行になるようにすることができる。MRIではT1画像のアキシャルとコロナルポジションがあり.コロナルポジションでターゲット輪郭を描出する。治療領域は.扁桃体.海馬.海馬傍回を含むようにする。治療量は7-12cm3.辺縁部の線量は17-24Gyとする。特に.脳幹辺縁部の線量は14Gy以下.視交叉および視束辺縁部の線量は10Gy以下とすることに注意が必要である。
(2) 皮質てんかん原性病巣
病巣は大脳皮質表面に存在するため.ヘッドフレームを固定する際には.標的が有効座標内に収まるように適切に調整することに留意すること。標的部位は直径3cm以内とし.限界線量は10～15Gy.頭皮線量は7Gy以下とする。
5.有効性評価
てんかんのガンマナイフ治療は緩やかなので.従来の外科的な有効性評価基準は適さない。治療後発作が停止する患者もいれば.徐々に効果が出るまで数ヶ月かかる患者も多く.発作が停止するまでに増悪する時期がある。したがって.効果判定は一般的な外科的基準で行うことができますが.治療開始は1年後とする必要があります。