I. 限局期小細胞肺癌の治療
化学療法は.小細胞肺がん患者にとって重要な治療法である。限局期小細胞肺がん患者の約60〜90％は化学療法に感受性があり.限局期肺がん患者におけるEPおよびCAVレジメンの総合効率は75〜90％であり.完全寛解率は50％である。その優位性は明らかである。カルボプラチンのシスプラチンへの置換は十分に評価されておらず.一般にカルボプラチンはシスプラチンの毒性に耐えられない場合にのみ使用されるべきと考えられている。化学療法は限局期小細胞肺がんにおいて高い寛解率を達成しているが.しばしばかなりの胸腔内再発を伴う。 そして胸腔内病勢コントロールは25.3％である [5]．別のメタアナリシスでは.55歳未満の限局期小細胞肺がん患者に対して.化学放射線併用療法により死亡率が14％低下し.3年全生存率が4％上昇することが示された [6]。最近の研究では.EPレジメンは.シクロホスファミドとアドリアマイシンを放射線療法と併用した以前のレジメンと比較して.生存率の改善と食道炎の減少が認められた [7, 8]。パクリタキセルなどの第3化学療法剤の追加では生存率は改善しなかった [9] 。2年生存率は.早期参加群（化学療法開始後9週間以内）が後期参加群（9週間以降）に比べて5％高く.サブグループ解析では.1日2回の放射線治療と白金系化学療法との併用がより有利であった [10]。
病変が縦隔リンパ節転移のない胸部片側に限局している場合（（T1-2N0）.胸部放射線治療よりも外科治療が望ましいが［11］.術後補助化学療法の併用が必要であり.第II相臨床試験では術前・術後化学療法ともに5年生存率10-50％と実行可能なことが示されている［12］。小細胞肺がんの10～15％は非小細胞肺がん成分が混在しているため.従来の化学放射線療法で完全寛解に至らなかったり再発した限局期小細胞肺がんは.外科的切除を検討することがある。
利用可能なエビデンスに基づく医学的根拠から.放射線治療とEPレジメンの併用は.限局期小細胞肺がん患者に対する現在の最良の治療選択肢であり.放射線治療の早期関与は後期関与（化学療法開始後1～2週間）より望ましく.食道炎などの併用療法の毒性はPSスコアが良好な患者では耐容可能であると結論づけることができる。EP療法は奏効率80～100％.完全寛解率50～70％であり.シスプラチンとペグ化糖鎖は相乗効果を発揮する。
広範なステージの小細胞肺がんに対する第一選択療法
SCLC患者の約60～70％は初診時にextensive stageであり.extensive stageのSCLCに対しては.現在も併用化学療法が主な治療法であり.MSTを8～10カ月に延長することが可能です。導入化学療法による高い寛解率にもかかわらず.ほとんどのCR患者は90日以内に進行します。さらに.第一選択療法による寛解の長さは第二選択療法の有効性の重要な予測因子である。近年.イソシクロホスファミド（IFO）.トポテカン（TPT）.イリノテカン（CPT-11）.パクリタキセル（PAX）.ゲムシタビン（GEM）.アミロライド.ペメトレキセドなどの単剤または併用化学療法レジメンが広範囲型SCLC治療に用いられているが.EPレジメンと比較して有意差は認められず.多剤併用による毒性が増すことがしばしばである。広範なステージのSCLCに対する従来の胸部放射線療法は生存率を改善せず.放射線療法は脳転移.脊髄圧迫.再発後の緩和治療.化学療法への反応不良.上大静脈症候群などの予防と治療にのみ使用されるべきである。しかし.広範なステージの小細胞肺癌で遠隔転移が完全寛解している場合.胸部病変への化学放射線療法を同時に行うことで生存率が向上する可能性がある。
2002年.日本人学者の野田一正は.New England Journal of Medicine誌に.広範病期小細胞肺がん患者230人を.シスプラチン＋イリノテカン（IP）レジメンと標準のシスプラチン＋VP16（EP）レジメンによる化学療法に無作為に割り付けた臨床試験の結果を発表した [13]。寛解率.生存期間中央値.および2年生存率は.IPレジメンで84％.12.8カ月.19.5％.EPレジメンで68％.9.4カ月.5.2％であった。しかし.Nasser Hanna氏による同様の無作為化第III相臨床試験（IP群221例.EP群110例）では.IP療法とEP療法の生存率の改善は認められず.EP療法ではIP療法の3/4の下痢・嘔吐に対して血液毒性が多く認められました。寛解率は48％対43.6％.TTP中央値は4.1カ月対4.6カ月.生存期間中央値は9.3カ月対10.2カ月で.いずれも日本での結論と同じにはならず.EP療法は広範囲ステージの小細胞肺がんに対する標準治療法として維持された[14]。しかし.2007年のASCO年次総会で.広範なステージの小細胞肺の治療にイリノテカン＋カルボプラチンと経口VP-16＋カルボプラチンを適用した無作為化第III相臨床試験IRIS試験の結果が発表され.登録患者220人.評価患者210人でIC群.EC群のOSが255日対214日（p=0. 04）.全生存期間HRは1.34.（95％CI：1.01-1.79）.1年生存率は35％対28％.CRはIC群18例.EC群7例（P=0.02）であった。血液毒性および下痢の発生率に両者で統計的な有意差は認められなかった[15]。
再発・転移性小細胞肺がんの二次治療について
現在までのところ.再発小細胞肺がんに対する二次化学療法のエビデンスに基づく医学的根拠は限られており.二次化学療法の対象患者の選択は.未治療期間の長さ.一次治療患者の反応.一次治療の毒性.患者のPSスコアの状況に基づいて行うべきであることが一般的に認められている。最近発表されたトポテカンと最善の支持療法群対最善の支持療法群単独の第III相ランダム化臨床試験は.試験群に有利な最初の臨床試験で.トポテカンと最善の支持療法群は.全生存期間.生存期間中央値.QOL.症状の改善のいずれも対照群より有意に優れていることが示された [16]．
いくつかのランダム化臨床試験でも.異なる化学療法レジメンを比較検討したが.これらの研究では患者の生存期間中央値に有意差はなかった。O’Bryan Dによる第III相臨床試験研究では.以前の第一選択治療で登録された患者がCAVレジメンまたはVP-16を受けたが [17] .生存期間中央値はわずか6週間で.患者の一般状態は悪く.この試験で患者に有益性は認められなかった。一方.VonPawelらの研究[18]では.ほとんどの患者がプラチナ製剤を用いた一次化学療法の前治療を受け.有効な治療を受け.初回治療後の再発までの期間が2カ月以上であり.登録した患者の全身状態も良く.この試験ではCAV群と比較してトポテカン群の患者でがん関連症状の改善が認められました。この2つの第Ⅲ相臨床試験の違いは.再発小細胞肺がんに対する二次治療としてtopotecanを静脈内投与したため.選択された患者の全身状態の違いに起因する可能性がある。2つの試験では.topotecanの経口投与と静脈内投与の有効性が比較され［19.20］.寛解率は.経口投与群で18.3％と23.1％.静脈内投与群で21.9％と14.8％となった。 8％であり.両臨床試験とも経口トポテカン投与群では下痢の発現率が高かったが.骨髄抑制は静脈内投与群で顕著であり.両臨床試験とも経口トポテカンは静脈内投与に適さない患者にとって有効な治療法であることが示された。小細胞肺癌に対するNCCN2007年臨床ガイドラインによると.SCLCに対する二次化学療法は臨床試験が優先され.一次治療後2〜3ヵ月以内に再発しPS0〜2の患者にはイソシクロホスファミド.パクリタキセル.ドキソルビシン.ゲムシタビン.一次治療後2〜6ヵ月に再発した患者にはtopotecan.イリノテカン.CAVレジメン.ゲムシタビン.が推奨されている。一次治療後2～3カ月から6カ月で再発した患者には.トポテカン.イリノテカン.CAV療法.ゲムシタビン.パクリタキセル.経口VP-16.ビンクリスチンが推奨され.一次治療6カ月後に再発した患者には引き続き初期レジメンが推奨されています。
再発小細胞肺がん患者が二次治療で利益を得られるという証拠は限られている。現在.小細胞肺がん患者の予後不良因子として.PSスコアの低下と第一選択療法後6週間以内の再発が考えられており.しばしば化学療法への奏効率の低さと生存期間の短さを示唆している。再発小細胞肺がんに対する単剤療法に関する5つの臨床試験のサブグループの解析では.再発小細胞肺がんに対する治療法の選択においてPSの評価が特に重要であり.PSスコアが不良の患者は二次治療の恩恵を受けないことが示された [21] 。
二次化学療法に特定の化学療法レジメンを推奨するエビデンスは不十分であり.一次治療終了後3ヵ月以上経過して再発した患者には.同じ初期レジメンが有効であると一般に考えられており.現在の一次治療レジメンは大半がEPレジメンであり.CAVやECレジメンも利用可能である。第一選択治療で45日以上寛解している患者には.Topotecanが代替となる可能性がある。Topotecanの経口投与か静脈内投与かは不明であるが.経口投与では3/4の下痢が多く.静脈内投与では3/4の好中球減少が多くなることが分かっている。現在.第一選択療法が奏効しない患者や第一選択療法後すぐに再発した患者に対する標準的な第二選択化学療法レジメンは存在しない。二次治療の最適な治療レジメンを定義するために.さらなる臨床研究が必要である。
小細胞肺がんに対する予防的頭蓋照射（PCI）療法
脳は小細胞肺がんの一般的な転移部位であり.治療後の長期生存率の向上により.脳転移は主要な転移部位となっています。初診時に20％の患者さんが脳転移を起こし.治療後にCRとなったSCLC患者さんの脳転移率は50～67％と高率である。
化学療法後に完全寛解した限局期小細胞肺がん患者で予防的脳照射を行った計987例の臨床試験をまとめたメタアナリシスでは.3年生存率が5.4％増加し.脳転移の発生率は59％から33％に減少し.この研究でも放射線量30～36GY.化学療法終了から6週間後のPCI開始が脳転移の再発をさらに抑える傾向にあることが明らかになった［ 22］。完全寛解の患者に対する予防的脳照射は.現在.限局期小細胞肺癌の標準治療となっている。
2007年のASCO年次総会でB. Slotman et al. は.EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groupを代表して.前治療を受けた寛解期のED-SCLC患者に対する予防的脳照射のランダム化比較臨床試験 [23] （EORTC 08993-22993） を学会で報告した。では.過去に4～6週間の化学療法を受け.有効であった患者286名が参加 急性毒性は主に吐き気と嘔吐がPCI群の30％に.遅発性軽度頭痛が30％に認められ.PCIは脳転移の発生率を有意に減少（P＜0. 0001< span="">, HR=0.27, CI: 0.16-0.44）.1年後の脳転移の累積発生率は14.6 1年後の脳転移の累積発生率はPCI群14.6％.対照群40.4％.PFS（P=0.0218. HR=0.76, CI: 0.59-0.96）とOS（P=0.0033. HR=0.68, CI: 0.52-0.88）は著しく延長されました。1年生存率はそれぞれ27.1％.13.3％であり.化学療法後に寛解した広範なステージの小細胞肺がん患者におけるPCIの生存優位性が実証された。
V. その他の治療法
(i) 維持療法・集中療法試験
化学療法を受けた広範なステージの小細胞肺がん患者を対象に.サリドマイドによる維持療法の有効性を評価した第Ⅱ相臨床試験で.化学療法終了後3～6週間.サリドマイド200mgを毎日経口投与した患者計30人の生存期間中央値は12.8カ月（95％CI：10.1～15.8カ月）であった。M. Arnold氏らは.導入化学療法が有効なSCLC患者を対象に.Vandetanib（ZD6474）による維持療法に関する無作為化第2相臨床試験を実施した（NCIC CTG BR.20.)。の結果.維持療法はSCLC患者の生存率を向上させないことが示されました[25]。
現在のエビデンスでは.用量密度化学療法による維持強化療法.維持強化療法.非交差耐性化学療法レジメンの交互適用は.標準療法と比較して小細胞肺がん患者に有意な生存利益をもたらさないことが示唆されている。
(ii) 小細胞肺がんに対する標的療法
SCLC の多くは. III 型受容体チロシンキナーゼファミリーの一員である C-KIT タンパク質を発現しており [26] .オランダで行われた研究では. c-kit/Cd117 陽性検体では c-kit エクソン 11 に変異がなく.これが SCLC がイマチニブに不感症となる大きな理由である可能性が示されています [27]（ ※2 ）。別の研究では.c-kit を発現している 12 人の SCLC 患者にイマチニブは有効ではありませんでした。28 広範な小細胞肺癌の治療に mTOR 阻害剤 Temsirolimus (CCI-779) を使用して ECOG が行った第 II 臨床試験では.PFS 中央値 2.2 ヶ月で.これも良い結果には至りませ んでした。