勃起不全（Erectile Dysfunction: ED）とは.陰茎が満足な性交を行うのに十分な勃起を持続的あるいは頻繁に維持できない状態のことです。 2000年のMassachusetts Men’s Ageing Study（MMAS）によると.40-69歳の男性におけるEDの年間有病率は2.6％であり.全体の有病率は44％であった。 治療の第一ラインは精神療法.内服薬.陰圧装置.第二ラインは尿道内薬物送達.海綿体内薬物注入.第三ラインは人工関節インプラントによる外科的治療である。 また.遺伝子治療の研究も急速に発展しており.有望な結果が得られている。
I. 薬物療法
(a) 経口薬物療法
1. PDE5阻害剤
勃起過程は.神経および内分泌調節下の陰茎血流動態の変化によって引き起こされる生理現象である。 細胞質内のグアニル酸シクラーゼを活性化してGTPをcGMPに変換し.セカンドメッセンジャーとして平滑筋の拡張と陰茎勃起につながる一連の生化学反応を媒介する。 PDE5阻害剤は.cGMPと構造が似ており.cGMPとPDE5の結合を競合的に阻害してPDE5を不活性化し.cGMPの加水分解を抑制して陰茎勃起の正常な生理的過程を誘導・促進します。 現在.臨床で使用されているPDE5阻害剤には.主にシルデナフィル.バルデナフィル.タダラフィルの3種類があります。
シルデナフィルは.最初に登録された経口PDE5阻害剤であり.その利用により.患者さんの勃起力と維持能力が著しく向上しました。シルデナフィルのED治療における有効性と安全性は.数多くの臨床試験で十分に証明されており.ほとんどの患者さんに選択され長期使用にも有効な薬剤となっています。 シルデナフィルを経口投与した患者さんを36週間および52週間追跡調査したところ.有効率はそれぞれ92％および89％でした。 近年.シルデナフィルの有効性をさらに確認するため.異なる原因のED患者411名と糖尿病も併発している患者71名を対象に実験的な研究が行われました。 また.シルデナフィルは.冠動脈疾患.末梢血管疾患.冠動脈バイパス移植後.高血圧.脊髄損傷.根治的前立腺切除術後.経尿道的前立腺切除術後などの難治性の患者さんの勃起機能を改善しました。 Viswaroopらはシルデナフィルとポピーをペニス海綿体内注入して効果を比較し.どちらも有意差はなく同等であることを示しました。
また.バルデナフィルは強力で選択的なPDE5阻害剤であり.初期の試験ではバルデナフィル10mgと20mgを12週間投与することにより.プラセボが13%であるのに対し.57%と72%の患者に勃起機能の著しい改善が見られたとされている。 最近.バルデナフィルの使用は.脊髄損傷によりEDを生じた患者に使用される傾向にあります。 Giulianoらは.バルデナフィルは脊髄損傷のED治療において安全かつ有効であると結論付けています。 12週間後.バルデナフィルを投与された患者の76%が満足のいく勃起を達成し.59%が勃起を維持でき.19%が射精に成功したのに対し.プラセボ群ではそれぞれ41%.22%.10%と.両群間に有意差があり.バルデナフィルが勃起と射精の機能を改善できることを十分に証明することができました。 バルデナフィルは副作用が軽度であり.脊髄損傷患者に対する忍容性も高いが.射精機能を改善するメカニズムは不明である。 また.バルデナフィルは前立腺切除術後のED患者において.性生活の質およびパートナーの満足度を有意に改善しました。
タダラフィルは.同じく吸収が速い新しいPDE5阻害剤ですが.シルデナフィルやバルデナフィルよりも作用時間が長く.食事の影響を受けず.1回の投与で6時間に対し36時間有効です。 Ronaldらは.2102例のED患者にタダラフィルの10mgを12週間経口投与し.11件の試験を総合的に分析しました。 患者は20mgの用量を用いて20％から47％の有効率を達成し.プラセボ群では72％から91％.20％から47％の有効率を達成しました。 Raymondら[8]は.タダナフィルが10mg投与群および20mg投与群で.プラセボ対照群と比較してED患者の満足度を有意に改善することを報告しました。 満足度は.軽症患者群で55％.72％.プラセボ群で33％.中等症患者3群では60％.65％.19％.重症患者群では32％.49％.9％であり.軽症患者群とプラセボ群では満足度が異なることが分かりました。 さらに.タダナフィルはあらゆる人種の患者に適しています。Abrahamら[9]は.3つの異なる人種の患者1911人にタダナフィル20mgを12週間投与し.あらゆる人種の患者において同等の効果が確認され.IIEF-5スコアに有意な改善が認められました。 また.副作用により治療を中止した患者はわずか2.8％であり.忍容性も良好でした。
2.その他の薬剤
ヨヒンビンはインドールアルカロイドの一種で.PDE5阻害剤の登場以前からED治療薬として一般的によく使用されており.1976年にFDAから使用が提案された。 性的興奮を高める効果がありますが.この効果は現在までのところ臨床的に証明されていません。 また.血圧や心拍数の上昇.イライラや震えなどの症状が出ることがあります。 有効性が確認されたのは1件の小規模試験のデータのみであり.その有効性や安全性について結論を出すことはできないため.現在.ヨヒンビンはED治療薬として推奨されていません。
アポモルフィンは.視床下部の優先領域と室傍核のドーパミン受容体の興奮を介して脊髄に大量のオキシトシンを放出し.それによって陰茎の血管拡張と平滑筋拡張を引き起こす中枢作動薬である。 アポモルヒネ舌下錠は.異なるタイプのEDの伝統的な薬剤として広く使用されており.勃起機能を著しく改善し.性交の頻度を増加させます。 最も効果的な用量は3mgで.それ以上の用量では相応の効果が得られません。 データによると.二重盲検治療において.アポモルヒネの2mg.3mg.4mgで33%.50%.50.2%の患者さんが満足できる勃起を達成したとのことです。
また.メラニン受容体作動薬タイプのPT-141の皮下投与では.心因性または器質性ED患者の85％で.プラセボ群の5％に対し.刺激がない状態で勃起を誘発し.フェントラミン内服は軽度から中程度のED患者の40～60％に有効で.併発したうつ病患者では.トラゾドン塩酸塩が有効でした。 作用機序は.性中枢神経系による5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害し.陰茎海綿体の交感神経を遮断する。
3.ホルモン補充薬
テストステロンは体内の重要な性ホルモンであり.PDE5と同様に陰茎勃起の生理的過程の調節.一酸化窒素合成酵素（NOS）の発現に重要な役割を担っている。 現在のED患者の約12％はテストステロンが正常値以下であると控えめに推定されており.この患者群にはテストステロン補充療法が有効で.性機能および性欲を大幅に改善する。 テストステロン治療単独で57％の有効率を達成することができます。 しかし.EDの病態の特異性から.単独では満足な結果が得られないこともあり.シルデナフィルを併用することで勃起機能を有意に改善させることができます。 PDE5阻害剤で効果が得られなかった患者さんでは.2週間テストステロンの経口投与を行い.テストステロン値が正常値に戻った時点でシルデナフィル100mgを投与すると.70％の患者さんで満足のいく勃起が得られると言われています。 なお.初期の前立腺がんは内分泌ホルモン依存性であることが明らかになっているため.この治療を行う前に.PSA測定.前立腺指診.必要に応じて前立腺生検を行い.前立腺がんの可能性を排除する必要があります[13]。
②局所投薬
①尿道内投与
この治療法は.プロスタグランジンE1（PGE1）をペレット状にし.MUSE装置で外尿道口から尿道内に入れるものである。 しかし.市場の追跡調査では.その使用感は満足のいくものではなく.初回投与後に約3％の患者さんが低血圧を呈していることが分かっています。 しかし.陰茎海綿体注射に比べ非侵襲的な治療法であり.PDE5阻害剤が適さない.あるいは効果が得られない患者さんの選択肢となりえます。 陰茎陰圧装置や経口PDE5阻害剤との併用は.単独より効果的です。 しかし.その投与量や安全性については.さらに検討する必要があります。
2.陰茎海綿体注射
EDの最初の治療法として.かつて画期的な発見と言われた。 現在でも.安全性.効率性.満足度の高さなどの利点から.欠かすことのできない選択肢である。 ポッパーとプロスタグランジン1（PGE1）が主な治療薬で.PGE1は70％の患者に使用されている。根治的前立腺切除術後.シルデナフィル治療に反応しないED患者には陰茎海綿体作動薬注射が行われ.85％の効果があるとされている。 神経因性EDに対しては.その効果はシルデナフィルよりも優れており.シルデナフィル治療が失敗した後に陰茎海綿体注射を使用すると88%の効率が得られます。 また.糖尿病性ED患者にもよく使用されており.安全性が高く.現在までに持続的な陰茎勃起の症例は報告されていません[14]。 perimenisら[14]は.糖尿病性ED患者38人を追跡調査し.全員が重度のEDのため当初は陰茎海綿体注射療法を行っていましたが.年々アドヒアランスが低下し10年間で平均50％減少していることを明らかにしました。 ほとんどの患者は低用量のPGE1療法で初期に効果が得られ.徐々に効果を得るために高用量を必要としたり.徐々に複数の薬剤の併用が必要になっていった。 したがって.満足のいく結果を得るための重要なポイントは.投与量と注入方法の調節にある。
II.陰圧陰茎勃起補助具
この方法は.陰茎を受動的に充血させ.陰茎の根元に圧縮リングを装着して血液の戻りを止めることにより勃起を維持するもので.1985年に初めて使用され.最大88.8％の有効性を達成した。 内服薬が効かない患者さんにとって.安全で効果的な選択肢のひとつです。 2年間の追跡調査の結果.27％～74％の満足度が得られています。 自然充填ではないため.規定のメンテナンス時間が30分を超えることができないため.長期間使用する患者さんは少なく.3ヶ月で使用を中止する方がほとんどです。 陰圧陰茎勃起補助具とシルデナフィル治療の比較を目的とした調査では.シルデナフィルを選択した患者は66.6%.前者は33.3%でしたが.陰圧陰茎勃起補助具とシルデナフィルの併用.尿道内投与.海綿体注射により効果が大幅に向上しました。
1.陰茎プロテーゼ
ED治療の中で最も満足度が高いのはプロテーゼ挿入術で.Mulhallは陰茎プロテーゼ挿入後.患者とその性的パートナーの満足度とQOLが70～87％向上し.術後にシルデナフィルを併用するとより効果的だと報告しています。 陰茎プロテーゼには基本的に拡張型と非拡張型の2種類があり.拡張型は生理的勃起に適合するため.多くの患者様に支持されています。 しかし.プロテーゼには.感染症と機械的な故障という2つの重大な合併症があります。 感染症は最も重大で破壊的な合併症で.術後6ヶ月によく見られ.ほとんどが表皮グラム陽性菌の感染によるものです。 この合併症に対応するため.現在の拡張型プロテーゼは改良され.抗生物質のコーティングを施したデバイスや親水性コートを施したデバイスは.感染率を大幅に減少させることができるようになりました。 これまでの研究で.抗生物質を塗布したデバイスでは.6ヶ月以内に感染率が1.61%から0.68%に統計的に有意に減少することが証明されています。 同様の研究で.手術前に抗生物質液に浸漬して使用した親水性器具は.1年間の追跡調査で.非使用者の2.07%に比べ.感染率が1.06%であることが確認されています。 エキスパンダブルプロテーゼの機械故障の問題は.感染症よりも少ないようで.近年設計されたタイプでは.信頼性が大幅に向上し.機械故障の多くは.留置後4年以降に発生し.再装着や抜去などの状況により機械故障の発生率が低下し.現在使用されている3ピースのデバイスでは5年間の効率が90-95％と推定されています。
2.陰茎動脈再建術
骨盤骨折や会陰部外傷の後.EDは動脈狭窄や血液供給不足に陥ることが多く.陰茎の血液流入を増加させて正常な勃起を取り戻すために動脈の再灌流が必要となります。 国際勃起機能調査（IIEF）評価でも.動脈再建による勃起機能の改善が確認されました。 満足度は36％から91％であった。
3.陰茎静脈手術
様々な原因で静脈が漏れ.動脈血流が正常であれば.外科的に静脈を結紮.切除.塞栓して陰茎の海綿体内圧を上げ.正常な勃起を回復させることが必要である。 Hsien-sheng Wenらは.静脈血管性ED患者に対する心強い治療法として.静脈手術とシルデナフィルの併用を検討した。 彼らは128人の患者を2つのグループに分け.65人は静脈結紮・剥離術を受けた後.12.5〜100mgのシルデナフィルを内服し.術前・術後のIIEF-5スコアは9.2±5.0.シルデナフィル内服後は15.1±5.0で20.1±5.4.コントロールグループ63人は シルデナフィル100mgを単独で経口投与した対照群63名では.投与前9.4±3.9.投与後10.7±3.5となり.統計学的に有意な結果が得られました。
IV.遺伝子治療
この治療法は.医療発展の新時代を代表するものとして注目されています。 陰茎は.体外に突出し.アクセスが容易で.カリウムチャネルが存在するなど.構造上の利点があり.遺伝子導入治療には当然理想的な器官である。 このため.陰茎海綿体の平滑筋にNOS遺伝子を導入して勃起機能を高め.シルデナフィルもNOS遺伝子の勃起機能矯正効果を高めるという研究が盛んに行われている。 しかし.これらの実験はまだ動物実験の段階であり.カルシトニン関連ペプチドのDNA断片を標的遺伝子として陰茎海綿体に投与することにより.勃起機能が改善されました。 アレルギー反応を起こさないプラスミドを用いた動物モデルでの高齢者や糖尿病性EDに対するhMaxi-K遺伝子導入の有効性と安全性は数年前から実証されており.最近Melmanらにより9人の患者へのhMaxi-K遺伝子導入は.それに伴う陰性事象や電解質.ホルモンなどの臨床検査の変化がないことが報告され.確認された。 イオンチャネルhMaxi-Kの遺伝子導入は.ED患者にとって安全であることが確認されました。 この遺伝子導入試験は15年間の経過観察が必要であり.時間はかかるが.いずれは遺伝子治療が臨床で使われるようになると考えられている。
治療法の選択は.患者さんの状態や治療に対する期待に応じたものであり.このような個人差があるため.臨床では原因や特徴に応じて異なる治療法が必要とされているのです。 EDの理想的な治療法は.それぞれの治療法に相対的な効率や安全性があり.すべての患者に適応することはできないため.依然として深刻な課題である。 現在.多くの学者がEDの併用療法がより良い結果をもたらすと考えていますが.併用療法の有効性と実現可能性を確認し.合理的な治療計画を提供するためには.さらなる研究が必要です。