肺がん治療が個別化時代に突入したのは分子マーカーの発見によるものであり.研究が進めば進むほど.より多くの患者さんが個別化治療の成果を享受し.肺がんが慢性疾患に変わるという奇跡が現実のものとなりつつあるのです。 EGFR標的治療の分子マーカーの研究進展 肺がんの標的治療の中でも.上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）は最も広く用いられている。IPASSなどの研究により.EGFR遺伝子変異の検出と標的治療の相関が確認され.EGFR-TKIを使用する前にEGFR遺伝子変異の検出を行うべきという考え方が広まりました。遺伝子変異には大きく分けて.エクソン19欠損とエクソン21 L858R点突然変異の2種類があります。EGFR-TKIの有効性を予測する上で.EGFR遺伝子コピー数増幅とEGFR遺伝子変異の関係は？今年の肺癌学会で発表されたIPASS試験のデータは.この疑問に対する答えを与えてくれるものです。 EGFR遺伝子変異を有する患者のサブグループ解析では.EGFRエクソン19欠失を有する患者は.EGFRエクソン21点変異を有する患者よりも予後においてわずかに有利であり.症状の改善の点でも前者は後者を上回っていた。ポストホック解析では.EGFR遺伝子コピー数増幅がEGFR-TKIの有効性を予測することが示されたが.これはこのグループにEGFR変異を有する患者が多く含まれているためである。今後.EGFR-TKIの効果予測を行う際には.EGFR遺伝子変異の検出を中心に行う必要がある。 KRAS遺伝子はEGFR標的治療の陰性予測因子であるが.FLEX試験でもSATURN試験でも有効性予測因子として確認されておらず.これまでの報告と矛盾している。今年の学会報告は.この問題を説明する重要な参考資料となる。 米国のJunichi氏は.KRAS変異.コピー数増幅とKRASの生物学的活性および臨床効果との関係について報告した。83の細胞株と333の肺腺癌症例でKRAS変異.コピー数増幅.KRAS活性を調べたところ.15％がKRAS変異のみ.5％が変異とコピー数増幅の両方.5％がコピー数増幅のみ.残り75％は変異もコピー数増幅もないことがわかった。KRAS蛋白質活性は.変異または遺伝子増幅を有する患者において.遺伝子増幅数が多いほど有意に上昇し.遺伝子増幅を伴う変異を有する患者において最も強いKRAS蛋白質活性が認められた。また.遺伝子増幅を伴う遺伝子変異を有する患者さんは.臨床予後が最も悪かった。本研究は.KRAS遺伝子変異を有する患者さんにも異質性があり.この異質性がEGFR-TKIの効果に影響を及ぼす可能性を示唆しています。 EGFR変異の検出をいかに簡便化するかは.現在直面している顕著な問題である。Hirsch教授は.肺がん患者における遺伝子変異の検出に.EGFRエクソン19または21変異に対する特異的抗体を適用することを学会で発表しました。340の肺がん組織で変異したEGFRタンパク質の発現を免疫組織化学的に検出し.さらに遺伝子配列決定で検証したところ.特異度は99％.感度は92％であった。この結果は憂慮すべきものですが.多施設の大規模な集団での検証はまだ行われていません。 薬の効果は.一方では腫瘍ゲノムの変化に依存し.他方では人体自体の遺伝子型の違いに依存する。この点.広東省肺癌研究所は.ヒトでは主に肝臓でチトクロームP450（CYP）により代謝されるEGFR-TKIの効果を予測する新しい分子マーカーを特定しました。遺伝子座の多型は効果と強く関連し.M1/M2およびM2/M2よりもM1/M1純タイプで有意に良好でした（P=0.0029）。この結果はレトロスペクティブな研究の結論であり.プロスペクティブな研究によるさらなる検証が必要である。 個別化化学療法のための分子マーカーの進展 ファーマコゲノミクスの急速な発展により.従来の化学療法薬の分子マーカーが発見され.それに導かれた臨床試験が驚くべき結果を出し続け.従来の化学療法を個別化化学療法の時代へと追い込んでいる。 初日の発表でScagliotti教授は.肺癌の化学療法に最もよく使われる8つの分子マーカーをまとめた（表参照）。 ペメトレキセドが第一選択.第二選択.維持療法に広く使用されているため.チミジル酸合成酵素（TS）を分子マーカーとして用いる臨床研究が増えている。続くセッションの発表でScagliotti教授は.有効性と強く関連しているのはTSのmRNA発現であり.タンパクの免疫組織化学的検出ではないことを指摘し.化学療法におけるERCC1.RRM1およびTSのガイド的役割を見る第III相多施設無作為臨床制御試験（ITACA）を主導している。