Q15：特殊な集団におけるチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の使用原則を教えてください。
A：以下の原則は.主に各薬剤の説明書から引用しています 武漢連合医科大学病院血液内科 李偉明氏
A）特殊な集団におけるイマチニブの適用
1）小児患者への投与
なお，3歳以上の小児の場合，海外の臨床試験成績に基づき，1日の推奨用量は慢性期で260mg/㎡（最大400mg/㎡），加速期または急性期で340mg/㎡（最大600mg/㎡）とした。 数百ミリグラム
3歳未満の子供への治療経験はありません。
高齢の患者さんには特に用法・用量の調節はありません。
3）腎不全患者における用法・用量
イマチニブの腎クリアランスはごくわずかであり.腎障害のある患者における全身クリアランスの低下は予測されない。 腎障害のある患者を対象とした臨床試験はこれまで行われていないため.用量調節を推奨することはできません。 特に.重篤な腎障害のある患者への投与には注意が必要である。
4）肝障害患者における投与方法
肝障害のある患者にイマチニブメシル酸塩を投与すると.血漿中濃度が上昇する可能性がある。 肝障害患者におけるイマチニブメシル酸塩の使用に関する臨床情報がないため.用量調整に関する推奨を行うことはできません。 本剤は.肝障害のある患者には慎重に使用し.リスクとベネフィットの比率を慎重に判断した上で.重度の肝障害のある患者に適宜使用すること。
B）特殊な集団におけるニロチニブの適用
1）小児および青少年への投与
小児や青年を対象とした臨床試験は行われていないため.18歳未満の患者への使用は推奨されていません。
2) 高齢者における用法・用量 65歳以上の患者には特に用量の調節は必要ない。
3）腎機能障害患者における用法・用量
腎障害のある患者を対象とした臨床試験は行われていない。 本剤およびその代謝物のうち腎臓から排泄される割合はごくわずかであり.腎障害のある患者において全体のクリアランスが減少することは予測されない。 従って.腎障害のある患者には投与量の調節は必要ない。
4）肝障害のある患者への投与
トランスアミナーゼ（ALT）が正常値の2.5倍を超える.あるいはビリルビン（TBIL）が正常値の1.5倍を超えて上昇する肝障害のある患者には本製品の投与は推奨されません。
ニロチニブカプセルを使用しなければならない場合.肝障害を併発している患者には減量を検討する必要があります。 軽度または中等度の肝障害のある患者には.300mg1日2回から開始し.忍容性をみながら400mg1日2回に徐々に増量する。
重度の肝障害のある患者には.200mg1日2回から投与を開始し.徐々に300mg1日2回に増量し.忍容性により400mg1日2回に増量する。
C) 特殊な集団におけるダサチニブ
1) 小児患者への投与 臨床的な安全性と有効性のデータがないため.本製品は18歳未満の小児および思春期の患者の治療には推奨されません。
高齢者では.臨床的に有意な年齢による薬物動態の違いは観察されていない。 従って.高齢者では特に用量調節は必要ありません。
3）腎機能障害のある患者への投与について
本剤の臨床試験は.腎機能の低下した患者を対象としていない（試験では.血清クレアチニン濃度（Scr）が正常上限の1.5倍以上の患者を除外している）。 ダサチニブおよびその代謝物の腎クリアランスは4％未満であるため.腎機能不全の患者において全身クリアランスが低下することはないと考えられています。 < span="">
4）肝障害のある患者への投与
軽度.中等度.重度の肝障害のある患者には.推奨される開始用量を投与することができます。 しかしながら.本製品は肝機能障害のある患者には注意して使用する必要があります。
Q16：チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の血液以外の副作用について教えてください。
A: 3種類のTKIは作用機序が似ているので.血液以外の副作用も似ているものがあります。
TKI投与中に重篤な非血液学的副作用が発現した場合は.直ちに投与を中止し.副作用が消失するまで積極的に管理すること。 その後の治療は.最初の副作用の程度に応じて.適切に減量して開始することができます。
副作用が発生しても.警戒したり.過度に心配したりしないように患者さんに伝えることが重要です。 TKIによる副作用の大部分は軽度から中等度であり.生命を脅かすものではなく.通常は消失するまで管理することができます。 ごく少数の重症例に限り.薬剤を永久に中止するか変更する必要があります。 したがって.副作用を適時に発見するためには.医師の処方に従って関連する検査を実施することが重要です。 副作用が発生した場合は.主治医に相談し.速やかに対処することが重要です。
薬物有害反応（ADR）は.その発生頻度により以下の5つに分類されます。
非常に多い：10％＜ADR
共通：1％＜ADR≦10％。
まれ：0.1%＜ADR≦1%。
稀：0.01%＜ADR≦0.1%。
非常に稀：ADR≦0.01%。
以下は.患者さんが理解しやすいように.薬剤の説明書を参考にしながら.よくある副作用の一覧です。 ただし.自己判断で使用せず.医師の指導のもとで使用することが重要です。
(A) イマチニブの一般的な非血液学的有害反応
非常に一般的な副作用は.末梢性のむくみ（顔面浮腫.下肢のむくみなど）.疲労.頭痛.吐き気.嘔吐.下痢.消化不良.腹痛.皮疹.筋痙攣（一般的にはけいれん）.筋骨格痛.体重増加などです。
主な副作用は.倦怠感.発熱.悪寒.硬直.食欲不振.不眠.めまい.味覚障害.異常感覚.知覚低下.眼瞼腫脹.結膜炎.涙増加.霧視.結膜下出血.眼乾燥.潮紅.出血.鼻出血.呼吸困難.せき.鼓腸.便秘.胃食道逆流.口内炎.ドライマウス.胃炎.肝酵素上昇.顔面 の腫脹.眼窩周囲の腫脹.そう痒症.紅斑.乾燥肌.脱毛症.薄毛.寝汗.光アレルギー反応.関節の腫脹.体重減少。
(B)ニロチニブでより一般的な非血液学的有害反応
主な副作用は.食欲不振.頭痛.吐き気.便秘.下痢.嘔吐.発疹.そう痒症.脱毛症.皮膚乾燥.筋肉痛.疲労.低リン血症（血中リン低下）.高ビリルビン血症（血中ビリルビン増加）.アラニンアミノトランスフェラーゼ増加.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加.リパーゼ増加等です。
主な副作用：腹痛.消化不良.食欲不振.紅斑.関節痛.筋肉痛.骨痛.四肢痛.脱力感.末梢性浮腫.毛包炎.上気道感染症（咽頭炎.鼻咽頭炎.鼻炎など）.皮膚乳頭腫.電解質異常（低マグネシウム.高カリウム.低カリウム.低ナトリウム.高カルシウム.高リンなど）.糖尿病.高血糖.高コレステロール血症.高脂質血症など めまい.末梢神経障害.知覚低下.感覚異常.眼出血.眼周囲浮腫.眼そう痒症.結膜炎.ドライアイ（ドライアイ症を含む）.狭心症.不整脈（心室ブロック.粗動.前収縮.頻脈.心房細動.徐脈など）.動悸.QT間隔延長.高血圧.潮紅.労作性呼吸困難症.鼻汁症.せき 発声障害.膵炎.腹部不快感.鼓腸.味覚障害.鼓腸.寝汗.湿疹.風疹.紅斑.多汗症.挫傷.にきび.皮膚炎（アレルギー性.剥離性.にきび様含む）.乾燥肌.筋骨格胸痛.筋骨格痛み.背部痛.頚部痛.腰痛.排尿障害.胸痛（心臓以外の胸痛含む）.痛み.熱.胸の不快感 ヘモグロビン減少.血中アミラーゼ増加.血中アルカリホスファターゼ増加.γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加.クレアチンホスホキナーゼ増加. 体重減少.体重増加。
(C)ダサチニブでより一般的な非血液学的有害反応
非常に一般的な副作用は.体液貯留（胸水を含む）.呼吸困難.咳.腹痛.嘔吐.下痢.頭痛.吐き気.発疹.出血.疲労.筋骨格痛.感染（細菌.ウイルス.真菌.非特異性を含む）.表面浮腫.発熱などです。
主な副作用：敗血症（致命的転帰を含む）.肺炎（細菌性.ウイルス性.真菌性肺炎を含む）.上気道感染・炎症.ヘルペスウイルス感染.小腸炎感染.食欲不振.高尿酸血症.うつ病.不眠症.視覚障害（視覚障害.霧視.視力低下など）.ドライアイ.耳鳴り.鬱血性心不全・心不全bなど。 心嚢液.不整脈（頻脈を含む）.動悸.高血圧.潮紅.肺水腫.肺高血圧.肺浸潤.肺炎.胃腸出血.大腸炎（好中球性大腸炎含む）.胃炎.粘膜炎（粘膜炎・口内炎含む）.消化不良.鼓腸.便秘.口腔軟組織障害.脱毛.皮膚炎（湿疹含む）.そう痒.ニキビ.肌荒れ.など 乾燥.蕁麻疹.多汗症.関節痛.筋肉痛.筋炎.筋力低下.筋骨格系のこわばり.脱力感.痛み.胸痛.全身浮腫.冷え性.体重減少.体重増加
Q17：TKI投与による非血液性副作用の管理原則について教えてください。
A：一般的な非血液系の副作用については.以下のようにまとめられています。
1）体液貯留（＝むくみ）の管理。
3種類のTKIはいずれも.約50％の患者さんに顔や下肢のむくみなどの体液貯留が見られますが.一般に軽度から中等度です。 一部の重症患者さんでは.多発性漿尿貯留（例：ダサチニブでは胸水貯留が多い）を起こすことがありますが.利尿剤またはホルモン剤の短期追加で対応し.反応が強い場合は薬剤の中止が可能です。
2) 重篤な肝障害が発現した場合には.投与量を調整する。
ビリルビン（TBIL）＞正常範囲上限の3倍.トランスアミナーゼ（ALT）＞正常範囲上限の5倍の場合は.上記指標がそれぞれ正常範囲上限の1.5倍.2.5倍以下になるまでTKI薬を中止し.肝臓保護薬や胆汁酸改善薬を追加することが望まれます。
その後のTKI療法は.用量を減らして継続することができます。 成人では.イマチニブの1日投与量を400mgから300mgに.または600mgから400mgに減らし.ニロチニブは800mg/日から600mg/日に.ダサチニブは100mg/日から70mg/日に減量します。
3）筋骨格系の痛みの管理。
骨格痛の原因は.骨髄から白血病細胞が排出されることと関係している可能性があります。 症状は通常.大腿骨.脛骨.股関節.膝関節に及びますが.治療開始後1ヶ月で自然に治ります。
より重度の筋骨格系や関節の痛みに対しては.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs.例：アスピリン.イブプロフェン.キシラジンなど）を含む鎮痛剤を.次の表に示すように使用することができます。
消化管出血の既往歴なし
または血小板100×109/L以上
非ステロイド性抗炎症薬
胃腸（GI）出血の既往歴あり
NSAID＋プロトンポンプ阻害剤.NSAID＋H2ヒスタミン受容体拮抗剤.シクロオキシゲナーゼ阻害剤
血小板＜100×109/L
またはNSAID投薬の禁忌
パラセタモール（慎重に使用すること） 軽度の麻薬性鎮痛剤
(* イマチニブ治療を受ける患者にパラセタモールを使用すべきかどうかについては議論があります。 CMLの加速期の患者さんが.イマチニブ治療中に発熱のためにパラセタモールを服用し.肝不全で死亡した事例があります。 (この患者さんの死がパラセタモール薬物の使用に関連したものであるかどうかは特定できていません）。 注）NSAIDsは胃を刺激するため.消化管出血の既往がある患者や血小板が正常値より低い患者は.さらに胃の保護薬であるプロトンポンプ阻害薬やH2ヒスタミン受容体阻害薬で治療する必要があります。 さらに.私の個人的な経験では.緩和のためにホルモン剤（プレドニンなど）の追加が必要な患者さんもいます。
4）痛みを伴う筋肉のけいれん（通称：けいれん）の管理。
この症状は.TKI（特にイマチニブ）による治療を受けたCML患者によく見られる副作用の症状で.手.足.ふくらはぎ腓腹筋.大腿部に多くみられます。 有痛性けいれんは.持続的な筋収縮を伴い.発生頻度.パターン.重症度は時間の経過とともに変化しないことがあります。
TKI治療がカルシウムやマグネシウムイオンの濃度に影響を与えることはありませんが.カルシウムやマグネシウムのサプリメントを摂取することで.痛みを伴う痙攣の症状を和らげることができます。 また.キニジンには症状を和らげる効果もあります。
5）吐き気・嘔吐の管理
イマチニブ治療では.吐き気や嘔吐の症状が非常によく見られます。 吐き気や嘔吐の程度は.軽度から中等度まで様々です。 吐き気は用量に関係するため.イマチニブの1日投与量を分けて2食で服用することもあります。 吐き気が続く場合は.プロクロルペラジン.オルタニシロンなどの吐き気止めを検討するとよいでしょう。
6）発疹の管理
アレルギー性皮疹は.TKI治療による非常に一般的な副作用で.主に前腕と体幹にみられ.顔面にはあまりみられません。 発疹はしばしば紅斑または斑状病変として現れ.より重度のそう痒症を伴うが.大部分は軽度で自己限定的である。 軽度の発疹は.ステロイド剤（プレドニンなど）や抗ヒスタミン剤（パラセタモール.キシラジンなど）の使用で抑えることができます。
この記事は.Lai Wai Ming博士のご好意により掲載させていただきました。