同種造血幹細胞移植は.血液系の悪性疾患に対する治癒を約束する唯一の治療法です。 しかし.適切なHLA適合ドナーの不足により.同種造血幹細胞移植の発展が著しく制限されています。 HLA適合の同胞がドナーとして望ましいが.約70％の患者はHLA適合の同胞ドナーを持たない[1,2]。 現在までに.世界中の骨髄バンクには1000万人以上のボランティアが登録されているが.適切なHLA適合の非血縁ドナーが見つかる可能性は民族や人種の背景によって異なり.希少民族の患者にとって適切なHLA適合の非血縁ドナーが見つかる確率は極めて低いのは間違いない[3]。 また.交配.ドナー診察.採取などの期間が長いことや.ドナーの後悔などコントロールできない要因を考えると.適切なドナーを探す間に死亡したり.病気が進行して移植に適さなくなる患者さんがかなりの割合で存在することになります。 そのため.新たな血液幹細胞提供者を見つけることが重要なのです。 血縁関係のない臍帯血（UCB）は.造血幹細胞の新しいドナー源であり.ex vivo試験において.高い増殖性を持つ造血幹細胞/前駆細胞を高い割合で含むことが示されている。 臍帯血は.非血縁者骨髄ドナーや動員末梢血造血幹細胞ドナーと比較して.入手が容易で迅速.ドナーの健康を害さない.移植片対宿主病の発生率が低い.HLAマッチング要件が比較的緩やかなどの利点を持っています[4]。 近年.小児および成人の悪性血液疾患の治療において.臍帯血幹細胞移植はますます重要な役割を果たすようになり.多くの患者さんの命を救っています。 本稿では.血液悪性腫瘍の治療における臍帯血造血幹細胞移植の現状について概説する。 臍帯血造血幹細胞移植の歴史 ※筆者：Siguo Hao.医学博士.主な研究テーマ：悪性腫瘍の免疫療法.造血幹細胞移植 世界で初めて.フランスとアメリカの医師との密接な協力のもと.臍帯血造血幹細胞移植を成功させました。 患者は5歳の男性で.重度のファンコニー貧血を患っていた。 この子の姉の臍帯血を米国インディアナ大学医学部で採取して冷凍保存し.出生前検査の結果.この子とHLAが完全に一致し.ファンコニー貧血でないことが判明したのです。 フランス・パリのセントルイス病院のグラックマン博士は.ファコーニ貧血の治療として骨髄移植を長年行い.豊富な経験を積んできました。 この子は最終的にフランスのセントルイス病院で臍帯血造血幹細胞移植を受けた。 前治療として.低用量シクロホスファミド20mg/kgと5Gyの全身リンパ組織照射を併用した。 凍結した臍帯血を米国インディアナ州からパリに-175℃で輸送し.蘇生してそのまま子どもに輸血しました。 この小児は移植後d22で移植成功の兆候を示し.最終的に造血と免疫の再構成が達成された。 この子は移植片対宿主病を発症せず.現在まで約26年間.長期生存しています。 その後.各国で公的な臍帯血バンクが設立されるとともに.臍帯血造血幹細胞移植が盛んに行われるようになりました。 中国では1990年以降.北京.上海.広州などに臍帯血バンクが設立され.臍帯血造血幹細胞移植の規模は拡大しています。 臍帯血造血幹細胞移植は.臨床造血幹細胞移植治療の分野において.ますます重要性を増しています。 小児における臍帯血造血幹細胞移植 長年にわたり.臍帯血中の造血幹細胞の数は成人の造血再建のニーズを満たすには少なすぎると考えられていたため.臍帯血造血幹細胞の多くは主に小児の血液疾患の治療に使用されてきました。 2000年.Center InternationalBloodand Marrow Transplantation Research (CIBMTR)-European Umbilical Cord Blood Study Groupは.血縁関係のないHLA同種臍帯血を移植に用いる場合と血液疾患治療のための臍帯血を用いる場合について比較検討しました。 CIBMTR-欧州臍帯血研究グループは.同種HLA骨髄移植と臍帯血移植を比較し.臍帯血移植における顆粒球および血小板の遅延移植は.急性および慢性GVHDの発生率が低いものの.生存率は同程度であることを明らかにしました。 この研究は.臍帯血移植が骨髄移植よりもGVHDの発生率が低いことを初めて明らかにしたものです[6]。 同センターは.血液悪性腫瘍の治療における同胞HLA-同種臍帯血移植の有効性をまとめた。急性白血病の子ども147人が同胞HLA-同種臍帯血移植を受け.累積好中球回復率は90％.2年急性および慢性GVHD発症率はそれぞれ12％と10％.5年累積無再発死亡率と再発率はそれぞれ9％と47％.無病生存期間DFSが Kurtzberg [7] は.非血縁者間臍帯血移植を受けた25人の小児の治療成績を初めて報告した。 移植後のd100全生存率は64％であり.非血縁臍帯血移植の実施可能性を示すものである。 さらに.血縁関係のないHLA不完全一致の臍帯血移植と血縁関係のないHLA完全一致の骨髄または末梢血造血幹細胞移植のレトロスペクティブ臨床研究の結果.骨髄または末梢血に比べて.遅れて移植した臍帯血は急性および慢性GVHD発生率が低いものの.前二者と再発率.全生存.白血病フリー生存（LFS）が同等でした[8]。 CIBMTRの研究によると.急性小児白血病の治療において.HLA適合の非血縁者臍帯血移植はHLA適合の非血縁者骨髄移植よりも有効であることが判明しました。 一方.HLA非適合非血縁者骨髄移植は.臍帯血移植と比較して.骨髄移植における急性および慢性GVHDの高い発生率と関連していました[9]。 また.複合免疫不全症児に対する非血縁HLA不完全一致臍帯血移植と血縁者間移植の有効性を比較した研究があり.DFSは同等だが臍帯血免疫再構築とキメラ化が良好であった[10]。 成人の臍帯血造血幹細胞移植 単一の臍帯血造血幹細胞移植は.小児の血液疾患の治療において高い成功を収めていますが.成人患者における単一の臍帯血移植の初期結果はあまり期待できず.約40％の患者が移植後d100までに死亡しています[11]。 成人の単一コピー臍帯血移植患者514人を対象とした多施設共同臨床研究では.1年後の全生存率は37％であり.年齢と病状が予後の関連リスク因子であることが示された[12]。 別の研究では.骨髄異形成症候群の患者に対して成人単コピー臍帯血移植が有効であり.2年DFSは30％であることがわかりました［13］。さらに.早期血液悪性腫瘍の患者に対しても成人単コピー臍帯血移植が有効であり.5年DFSは46％であり.有望な結果が示されています［14］。 日本の研究者は.成人の単一コピー臍帯血移植後の5年EFSが63％であると報告しているが.これはアジア系民族.患者の選択.症例数の少なさに関係していると思われる[15]。 二重臍帯血造血幹細胞移植 成人の一重臍帯血移植の際.多くの研究センターは.輸血された臍帯血細胞の数が.患者の臍帯血移植と全生存期間に相関することを発見しています。 2005年.ミネソタ大学移植センターは.RICプロトコル（Flu+Cy+TBI）による前処置後.臍帯血細胞数が3.5×107 NC/kg以上であれば単回.<3.5×107 NC/kgであれば二回臍帯血輸血を行い.その結果を初めて報告した。 ダブル臍帯血の投与を受けた患者の方がシングル臍帯血より着床率が高かった[16]。 それ以来.成人に対する二重臍帯血移植が多くの施設で行われるようになり.RICプロトコルによる前処置後のDFSは30％から50％と.有意な臨床結果が得られている[17-19]。 20]. 二重臍帯血移植の場合.最終的に移植されるのは優性臍帯血の1つだけですが.どちらが優性臍帯血となってうまく移植されるかを予測することは困難です。 CD3+細胞の比率（p=0.04）と蘇生後のCD34細胞の生存率（p=0.008）と臍帯血優位性の関係を示唆した研究は1件のみである[21]。 二重臍帯血の着床率が高いのは.二重臍帯血の少なくとも一方が着床するため.着床成功の確率が高くなるからだという説や.二重臍帯血の一方が他方の造血微環境を提供するからだという説もあるが.現在までのところ.二重臍帯血着床の基礎的なメカニズムは不明である。 したがって.小児患者への移植には単一成分の臍帯血が最も適していると考えられるが.成人における単一成分および二成分の臍帯血移植の有効性については.さらなる調査が必要である[22]。 臍帯血造血幹細胞移植のドナーの選択 移植センターにおける単回または二回臍帯血移植のドナーの選択は.レシピエントの体重キログラムの臍帯血一核細胞数（TNC/kg）.HLA-A,-B低解像度およびDRB1高解像度適合度（4～6/6）.臍帯血バンク選択の3原則に基づいて行われます。 臍帯血細胞数 レシピエントの体重1kgあたりの臍帯血単核細胞数（TNC/kg）を導く理想的なモデルは存在しないため.ほとんどの施設ではレシピエントの実際の体重を用いて計算を行っています。 化学療法やホルモン剤などの薬剤が被移植者の体重に与える影響を除外するため.移植時の実測値を用いることが推奨されます。 一重臍帯血移植と二重臍帯血移植では.必要な臍帯血細胞の数が異なる。 ニューヨーク血液銀行センターは.1回の臍帯血清拭移植を受けた血液悪性腫瘍患者1061人を分析し.これをもとにHLA不適合を用いた移植に必要な臍帯血細胞の数に関するガイドラインを作成した[23]。 このガイドラインでは.臍帯血の個々の有核細胞数（中央値4.0×10 7/kg）に関係なく.6/6適合移植が最もうまくいくとされており.HLA-A.B.DRB1適合の程度が移植の成功にとってより重要な要素であることが示唆されています。 6/6完全適合の臍帯血のTNC/kg要件は低いとはいえ.TNC < 1.5 × 10< span=""> 7/kgの移植施設は少ないことに注意する必要がある。 HLA適合5/6適合レシピエントは臍帯血TNC≥ 2.5 × 10 7/kg.HLA適合4/6適合患者は5.0 × 10 7/kg以上を必要とする。 上記の研究に基づいて.ほとんどの施設では次のように到達している。 HLA不適合の程度が高いほど.より多くの臍帯血TNCが必要であり.その逆もまた然りというのがコンセンサスである。 臍帯血二重移植は移植率を向上させ.移植関連死亡率および再発率を低下させる。 2つの臍帯血はそれぞれ移植を成功させるための優れた臍帯血となる可能性を秘めていることを考えると.どちらの臍帯血も同様に重要であり.シングル臍帯血の選択基準はダブル臍帯血の選択にも同様に適用されるのです。 二重臍帯血サンプルのTNCの計量にHLA適合性がどのように利用されているかは不明である。 ある研究では.二重臍帯血における総TNC（p=0.0007）とCD3+細胞の割合（p=0.001）と着床率に強い相関があることが示された[21]。 当センターでは.二重臍帯血のTNCを2.0×10 7/kg以上とすることを推奨しており.今後.二重臍帯血移植の規模の拡大に伴い.この基準がさらに最適化されることが予想されます。 マッチング HLA-A.B.DRB1遺伝子座の不一致は.移植の遅れやGVHDの発生率の上昇につながることが多くの臨床研究で明らかにされています。 すべての大規模サンプル研究で.HLA不適合は移植関連死亡率を増加させ.生存率を低下させることが示されている。 したがって.臍帯血移植マッピングの標準的なプロセスは.HLA-Aおよび-Bの低解像度検査とDRB1の高解像度検査である[24]。 HLA-C遺伝子座の重要性を裏付ける明確な証拠はないが.あるレトロスペクティブな臨床研究の結果から.HLA-C遺伝子座非適合白血病およびMDS患者では.適合患者よりも移植関連死亡率が高いことが示唆された[25]。 もちろん.HLA-A.-B低解像度.DRB1高解像度の適合臍帯血が複数あり.そのうちの1つがHLA-A.B.C.DRB1高解像度の完全一致であれば.この臍帯血を優先すべきとする移植センターもありますが.臍帯血を冷凍する前にこれらの遺伝子座すべてに対して高解像度検査を行っていないバンクは少なく.解凍後の高解像度検査は明らかに非現実的なのでこの可能性も低いのです。 解凍後に高分解能の検査を行うことは.明らかに現実的ではありません。 さらに.HLA不適合臍帯血を選択する際に.双方向不適合や一方向不適合（拒絶反応方向）よりも一方向不適合（GVHD方向）を優先する研究者もおり.前者は移植後の生存率が明らかに優れているためです[26]。 興味深いことに.臍帯血の非相続母体HLA抗原と類似したHLA遺伝子座を持つ患者を移植すると.移植片関連死亡率および移植後の再発率が有意に低下することが2施設から報告されている。これは.臍帯血と非相続母体抗原の接触後早期に免疫寛容が起こり.その臍帯血の非相続母体抗原と類似した抗原を持つ患者から移植すると免疫反応が軽減することが理由と考えられる。 抗原に接触した後の免疫反応は比較的弱くなります[27,28]。 二重臍帯血のHLA型別は.一般に一重臍帯血の基準と一致する。 臍帯血-臍帯血のダブルのHLA適合の程度は.移植や患者の生存に影響しないことを示した研究もある。 また.同センターは.二重臍帯血のHLA-A.B.C.DRB1.DQB1の計10遺伝子座における高解像度適合の程度は臍帯血移植に影響しない（p＝0.66）とした[21]。 臍帯血バンク 臍帯血と臍帯血には質的な違いがあり.臍帯血バンクと臍帯血バンクに違いがあるのは自明の理である。 McCulloughら [29] は.検査した268の臍帯血の56％が品質に問題があり.そのうちの10％が患者にとって何らかのリスクがあることを明らかにした。 ある研究センターでは.異なる臍帯血バンクの臍帯血は蘇生後の細胞生存率やCD34+細胞比率が異なり.生存率の低い臍帯血はうまく移植することが困難であることを発見しました[30]。 したがって.このように臍帯血バンクによって臍帯血の品質にばらつきがあることも.少なくとも1本の臍帯血が高品質であることを保証するダブル臍帯血移植の重要性をより一層高めている。 また.臍帯血バンクによっては冷凍保存バッグの品質が悪く.蘇生時にバッグが破裂するなどの事故が発生することもあります。 最後に.品質管理と病原体の検出は.中国では標準化されたプロセスがないのに対し.米国では米国血液銀行協会（AABB）の基準が厳格に守られているため.臍帯血バンク間で標準化されていないのが実情です。 臍帯血幹細胞移植の前処置プロトコルは.移植の成功に不可欠です。 適切な前処置計画を立てるには.患者さんの病気の種類.病状.年齢.併発する病気などを考慮する必要があります。 臍帯血移植の一般的な前処置レジメンには.高用量のTBIに基づく骨髄クリアランス（MA）と非高用量のTBIおよび減量前処置（RIC）レジメンがある。 前者は 13.2C13.75Gy TBI + 120mg/kg CY + 90mg/kg equine ATG [31]; 13.2Gy TBI + 75mg/m2 FLU + 120mg/kg CY [20]; 後者は 100mg/m2 MEL + 180mg/m2 FLU + 6mg/kg rabbit ATG [17]; 200mg/m2 FLU + 50mg/kg CY + 2 Gy TBI ± 90mg/kg equine ATG [32]; 50mg/kg CY + 150mg/m2 FLU + 10mg/kg thiotepa + 400cGy TBI [33] であった。 上記の前処理レジメンはすべて理想的な臍帯血移植率をもたらし.個々の移植センターの参考とすることが可能である。 成人臍帯血造血幹細胞移植と非血縁者移植はどちらを選ぶか？ 患者さんに適切な非血縁HLA適合ドナーがいない場合.臍帯血造血幹細胞移植と非血縁ドナー移植のどちらが最も適切な選択でしょうか？ どれが最も適切な選択か。 この疑問に対して決定的な答えを出す完全なプロスペクティブ臨床研究は存在しない[34]。 Eapen 氏ら [35] は.成人の単一コピー臍帯血移植 165 例.HLA 適合非血縁者末梢血造血幹細胞移植 888 例.HLA 適合非血縁者骨髄移植 472 例の治療成績を比較した。 臍帯血移植は移植関連死亡率が高いが.急性および慢性GVHDの発生率は低い。 臍帯血移植.HLA適合非血縁者移植.HLA非適合非血縁者移植のDFSは同等であり.移植時の病状が予後の重要な因子である。 Brunsteinら［36］は.明確な骨髄前処置レジメンのもと.臍帯血二重移植.HLA適合同系列ドナー移植.HLA適合非同系列ドン移植が同等の効果を示すことを明らかにした。 他の2つのレトロスペクティブな臨床研究では.RIC前処理レジメンによる二重臍帯血移植とHLA適合非血縁者移植の結果が同様であることが示されている。 したがって.適切なHLA適合同種ドナーが得られない場合.一部の施設では10/10適合非血縁ドナーを探すことを好み.見つからない場合.あるいは移植の緊急性を要する患者には.臍帯血移植が最善の選択肢となる場合があります。 まとめ：この20年ほどの間に臍帯血造血幹細胞移植は急速に進歩し.特に小児に対する成績は非常に有望です。 成人の臍帯血移植もシングルコピーからダブルコピーの段階へと進み.多くのレトロスペクティブな臨床研究により.非血縁ドナーの臍帯血移植と非血縁ドナーの骨髄移植や末梢血幹細胞移植の間で同等の有効性が確認されています。 しかし.多施設共同での前向き研究はまだ行われていないため.この分野でのさらなる研究が必要である。 また.臍帯血移植は着床が遅れ.免疫系の再構築が遅れるため.晩期ウイルス感染症が増加すると言われています。 臍帯血の体外膨張.臍帯血の体腔内注入.幹細胞のホーミング促進.間葉系幹細胞のサポートなどの戦略により.最終的にこれらの問題を解決できると期待されている。 臍帯血バンクの発展.臍帯血ドナーのより良い選択.より合理的な前処置プロトコル.合併症のより標準的で効果的な管理により.臍帯血移植は臨床の場で輝くことができると考えられています。