てんかんは.妊娠可能な年齢の女性によく見られる神経疾患で.有病率は0.15%～0.17%とされています。中国には900万人のてんかん患者がおり.妊娠に関連するてんかんの発生率は約0.26%〜0.99%です。てんかん患者の13％が妊娠中に最初の発作を起こし.そのうちの40％が妊娠中にのみ発作を起こすといわれています。発作や抗てんかん薬（AED）は.妊婦に外傷.流産.早産.精神神経系の変化など多くの悪影響を及ぼす可能性があり.また.胎児の先天性異常や後天性認知障害を引き起こす可能性があります。したがって.妊娠前の診断と妊娠前のカウンセリングは非常に重要である。
I. 妊娠中のてんかんの管理
妊娠前.妊娠中.出産時.出産後のてんかん患者の管理を強化する必要があり.それには産科医と神経内科医の密接な協力が必要である。
遺伝子の問題.AEDの催奇形性.葉酸やビタミンK1の補給.出産.母乳育児.新生児ケアなど.てんかん患者に対する妊娠前のカウンセリングが必要である。適切な妊娠前カウンセリングは.てんかん自体のリスクやAEDs治療のリスクを軽減することができます。妊娠前6ヶ月間のバリア避妊.AEDsの使用量の調節.効果的な発作コントロールによる妊娠の計画などが推奨されます。ペニシリン系やキノロン系抗生物質などの発作を誘発する薬剤は.妊娠中は避けた方がよいでしょう。悪い習慣を正し.喫煙や飲酒を避ける。十分な栄養と睡眠を確保する。
妊娠中のてんかん患者は.重篤な胎児奇形を発見するために厳格な出生前検査を受けるべきである。妊娠14-19週に血清学的スクリーニングを行い.妊娠18-24週に全身超音波検査を行い.神経管発達障害.口唇口蓋裂.二分脊椎や四肢切断などの構造異常を除外する。胎児の心臓の異常を取り除くために.心エコー図を行います。必要に応じて羊水穿刺を行い.αフェトプロテイン.アセチルコリンエステラーゼ.染色体などを検出します。妊娠中に頻繁に発作が起こる場合.あるいは大発作を繰り返す場合.てんかんの状態が続いている場合は.妊娠の中止をお勧めします。
てんかんのある女性のほとんどは.産道を通って正常に出産できますが.妊娠中期に発作が再発したり.てんかんの状態が持続する場合は.帝王切開を選択する必要があります。ただし.医師や患者の分娩に対する慎重な姿勢を考慮し.帝王切開の適応を緩和することも可能です。手術麻酔の種類に制限はないが.鎮静剤の中にはてんかんを誘発するものがあるので注意が必要である。
AEDの中には.カルバマゼピンやフェノバルビタールなどの薬剤によりビタミンK依存性凝固因子が減少し.新生児出血のリスクが高まるものがあります。そのため.米国神経学会は.早産の既往.抗てんかん薬の併用.肝酵素誘導性抗てんかん薬（カルバマゼピン.オクスカルバゼピン.フェニトインナトリウム.フェノバルビタール.トピラマートなど）の使用.アルコール乱用がある場合は.妊娠36週から出産までビタミンK 10-20mg/日を経口投与するよう勧告しています。新生児には出生時にビタミンK1治療を定期的に行い.出血傾向のある場合には新鮮凍結血漿を投与する。
5. 授乳 AEDは一般に単純な拡散様式で母乳に移行する。乳児の血中濃度は.母乳中の薬剤量と新生児での半減期が関係します。母乳中のAEDの濃度は血清中よりも低いため.母乳を通して乳児が得る薬物の総量は.妊娠中に胎盤を通して胎児が得る量よりもはるかに少なくなる。また.フェノバルビタール.カルバマゼピン.バルプロ酸ナトリウムの蛋白結合率は非常に高いため.母乳中の濃度は一般に無視できる程度である。したがって.AED服用中のてんかん患者さんでは.母乳育児が推奨されています。しかし.乳幼児期には解糖がないため.薬物クリアランス機構が未熟であり.例えば.ラモトリギンは母乳から吸収されると一定の蓄積作用があることが分かっている。また.母親が単独で乳児の世話をすることは避けなければならない。出産後は避妊のためのデバイスやIUDを使用することが望まれます。
6.葉酸の補給 葉酸は造血細胞の発達や中枢神経系の機能維持に必要な補酵素である。カルバマゼピンなどの一部のAEDは葉酸の吸収を阻害し.バルプロ酸ナトリウムはホモシステインのメチオニンへの変換を促進するメチオニン合成酵素を阻害しますが.この酵素は葉酸を補酵素として必要とするため.葉酸の吸収が阻害されます。したがって.葉酸の補給は.この集団における神経管発達障害のリスクを著しく低下させる可能性がある。神経管発達障害は妊娠のごく初期に発生するため.米国神経学会を含む多くの組織が.肝酵素誘導剤AEDS（カルバマゼピン.バルプロ酸ナトリウム.フェノバルビタールなど）を服用中のすべての女性に対し.妊娠初期1～3カ月に葉酸サプリメントを毎日4～5mg.その他の抗てんかん薬服用中の女性は妊娠初期1～3カ月に葉酸サプリメントを毎日0.4～0.8mg摂取すべきと提言しています。
第二に.妊娠がてんかんに及ぼす影響です。
妊娠中は発作の頻度が変化することがありますが.これは母体の心理的要因.ホルモンレベル.服薬コンプライアンス.薬物動態の変化と関連しています。妊娠中に発作頻度が増加するのは1/3程度と考えられ.ほとんどの患者様では大きな変化はないか.むしろ減少していると考えられます。てんかんは妊娠の禁忌ではなく.発作のコントロールが良好な女性の大多数は.正常な妊娠・出産が可能であり.健康な子どもを産むことができます。発作のリスクは.妊娠の期間から見て.妊娠初期と出産時に高くなります。一部のAED（ラモトリギン.オクスカルバゼピン.トルテラゼピンなど）は.妊娠中に体重増加.血漿量の再分配.肝代謝.腎クリアランスの増加などにより血中濃度が低下し.発作頻度の増加や発作の程度の悪化が見られますが.カルバマゼピンは妊娠中の血中濃度の減少が最も少なくなっています。発作の種類では.部分発作の方が全般発作よりも悪化のリスクが高く.妊娠中に大発作を起こす患者さんもごく一部存在します。
てんかんの妊娠への影響
てんかんは遺伝性疾患ではありませんが.遺伝しやすい傾向があります。てんかんを持つ母親の子孫のてんかん発症リスクは.健常者の2～4倍と言われています。法律では.てんかんの女性が子孫を残すことを明確に禁止しているわけではありませんが.明らかな遺伝性疾患によるてんかんの場合は.子供を産んではいけないとされています。出産可能なてんかん患者の生殖能力は.一般に影響を受けません。しかし.てんかん発作およびAEDは.視床下部-下垂体-性腺軸を阻害し.性ホルモンの分泌異常を引き起こし.月経障害や無排卵機能不全を引き起こす可能性があります。また.バルプロ酸ナトリウムを服用している患者さんでは.多嚢胞性卵巣症候群の発症率が上昇することが報告されています。これらはいずれも不妊症につながる可能性があります。一方.カルバマゼピンなどのCYP450を誘導するAEDは.避妊薬に含まれるホルモンの代謝速度を上げ.その効果を低下させ.意図しない妊娠につながる可能性があります。また.AEDは.神経細胞の興奮性を低下させ.抑制性神経伝達物質を増強することにより.てんかん患者様の認知機能に影響を及ぼします。また.妊娠中のてんかん患者様には.うつ病を含む精神状態やQOLの変化がみられます。てんかん患者様の妊娠・出産は一般的に影響を受けず.妊娠合併症や併発症の発生率は一般集団と同様です。妊娠とてんかんに関する研究の中で.産科・神経科領域で最も懸念されているのはAEDの胎児への影響であり.中でもAEDの催奇形性は最も広範かつ集中的に研究されています。妊娠中にAEDを服用した胎児の先天性奇形の発生率は.現在.正常妊娠の約3倍と考えられている。薬剤の数が多いほど.投与量が多いほど.そのリスクは高くなります。胎児奇形の発生率は多剤併用（バルプロ酸ナトリウムを含む）で最も高く.トリメトプリムとバルプロ酸ナトリウムの単剤投与で最も高く.投与量と相関があり.バルプロ酸ナトリウムが800〜1000mg/d（薬物濃度>70µg/mL）に達すると胎児奇形の発生率は高くなると言われています。新世代の抗てんかん薬であるレベチラセタム.オクスカルバゼピン.ラモトリギン.ガバペンチンの催奇形性は比較的低いと思われる。しかし.ほとんどの研究では.発作のタイプ.発作頻度.乳児の先天性異常の家族歴など.催奇形性に影響を及ぼす他の要因については十分に考慮されていません。AEDに関連する最も一般的な胎児奇形には.唇裂・口蓋裂などの顔面異常.先天性心疾患.神経管欠損.泌尿器系欠損があります。一般に.各AEDには催奇形性がありますが.引き起こされる奇形の種類に特異性はありません。AEDによる胎児奇形の発生機序は.現在.葉酸欠乏.AEDによる胎児心拍数低下や胎児血行動態変化.酸化的代謝産物機構異常.遺伝が関係していると考えられています。また.AEDは胎児発育制限.低出生体重.新生児出血症候群を引き起こすことがあり.周産期死亡率は正常妊娠の2倍とされています。
妊娠中のてんかんの治療
てんかんは.自然寛解の傾向があることに加え.定期的な治療により生涯再発しない患者様も相当数いらっしゃいます。大多数の患者さんは.生涯にわたって薬物療法を必要としません。てんかん患者様の妊娠の多くは予定外の妊娠であるため.発見時にAEDを服用していたり.妊娠中に初めて発作を起こすことがあります。てんかん薬物療法の主な目標は.発作のコントロールと患者様のQOL（生活の質）の改善です。発作の完全なコントロールが不可能な場合.発作の頻度を最小限に抑え.薬物有害事象を許容範囲内に抑えることが最善の治療となります。てんかん患者さんにおける妊娠のリスクは.主に大発作や発作のコントロール不能によるものであり.薬剤による胎児の催奇形性のリスクは二次的なものであることを強調しておきます。AEDによる催奇形性の総影響は.現在.正常妊娠時の約3倍と考えられています。AEDによる奇形の種類は非特異的であり.神経管奇形は血清学的スクリーニングや全身超音波検査などの出生前診断により除外できる；薬剤の使用は特に妊娠初期に胎児への催奇形性を有する；患者はインフォームドコンセントの原則のもと.妊娠継続を選択する権利を有している。
(I) 間歇期における推奨される戦略
1. 薬物治療を行うかどうか 診断がはっきりすれば.ほとんどの患者は適切な薬物療法を選択するはずである。しかし.妊娠中のAEDの使用は胎児の催奇形性を伴うため.慎重に判断する必要がある。現在のところ.再発性の重篤な発作はAEDよりも母体や胎児に大きなダメージを与えると考えられています。したがって.AEDの副作用と治療しない場合に起こりうる結果を患者さんとそのご家族に説明し.治療するかしないかの判断は患者さんとそのご家族に委ねられています。
ILAEや国内のガイドラインでは.成人の全般発作にはバルプロ酸.部分発作にはカルバマゼピン.アトニック発作にはバルプロ酸またはリピトール.持続性てんかんにはバリウムが望ましいとされています。他のすべてのAEDは.選択した薬剤が無効な場合のバックアップとして使用する必要があります。妊娠可能な年齢の女性におけるAEDの治療法については.エビデンスに基づくものが不足しています。妊娠を予定している妊娠適齢期の女性については.発作のタイプを再評価し.発作のタイプと選択した薬剤の妊娠への影響に基づいて.最適な薬物療法を選択する必要があります。限られたデータから.より推奨される抗てんかん薬は.催奇形性の比較的低いレベチラセタム.ラモトリギン.カルバマゼピン.トルテアです。明らかな催奇形性のあるトリメトプリムやフェニトインナトリウムは禁忌である。バルプロ酸ナトリウムの催奇形性が高いことから.妊娠中の第一選択抗てんかん薬として使用するべきではありません。また.カルバマゼピンおよびバルプロ酸ナトリウムは神経管発達障害と関連しているため.スクリーニングを行う必要があります。
3. 単剤投与と最低有効量の維持：複数のAEDを投与されている場合は.妊娠前に単剤投与に変更するようにします。中止後は.妊娠を考慮する前にコントロールするために服用を継続する必要があります。妊娠中の投薬は.少量から徐々に有効量に増やしていきます。投与量が多い場合は.複数回の少量投与に変更したり.徐放錠を使用して薬剤のピーク濃度を下げたりすることもあります。AEDの多くはアルカリ性であるため.食後に服用することで胃腸の反応を抑えることができます。
4.使用期間中の薬剤の経過観察が必要：AEDの平均血中濃度は変化するため.AEDによっては増量が必要なものもあります。したがって.妊娠中の患者の血中濃度を観察し.血中濃度や発作のコントロールに応じて薬剤の投与量を調整し.3～5年後に完全にコントロールし.失語症発作の停止後1～2年後に薬剤の中止を検討することが重要である。減量開始から完全中止までは.少なくとも半年から1年程度を目安に.ゆっくりと服用を中止することが大切です。したがって.発作が2〜3年以上停止し.6〜12ヶ月間発作を起こさずに薬を中止した時点で妊娠するのがよいでしょう。投薬期間中に妊娠した場合には.投薬を中止することは望ましくありません。
(B)発作の治療
てんかん発作は自己限定性であり.ほとんどの患者さんは特別な治療を必要としません。強直間代性発作の場合は.外傷や合併症を防ぐために注意が必要です。打撲や怪我を防ぐために.患者さんが横向きになるように支えてください。舌を噛まないようにし.呼吸を整えましょう。けいれんを起こしたときは.発作中の打撲を防ぐために関節に柔らかいものを当て.骨折や脱臼を防ぐために手足を押さないようにする。けいれんが収まったら.患者の頭を横向きにして.分泌物を流し.窒息するのを防ぐ。自律神経症状を示す患者に対しては.怪我や自傷行為を防ぐため.安全が確認された場合に限り.無理に拘束しない。持続性てんかんの治療では.バイタルサインの安定と心肺機能の維持.持続性発作の終息.脳の神経細胞へのダメージの軽減が原則となる。治療の第一選択は.痙攣が停止するまでバリウム10mgを<2mg/minの速度で静脈内投与することである。必要に応じて静脈麻酔や吸入麻酔を行い.気道を確保し.脳浮腫を軽減するために利尿脱水を行い.アシドーシスを是正します。