肺がん患者は転移がある場合がほとんどで.かつては化学療法が患者の生存期間を延長する唯一の有効な手段でしたが.標的治療薬の開発によりこの状況が逆転しました。 ドライバー変異の多くは相互に排他的であり.NSCLC患者には1人1つしか存在しない。ドライバーの標的薬による阻害は.従来の細胞毒性薬よりも高い奏効率と長い患者の無病生存期間および全生存期間をもたらし.顕著な腫瘍反応を誘導することができます。現在.標的とされているドライバー変異には.一般的なEGFR変異.KRAS変異.ALK転座.そして一般的ではないROS1転座.RET転座.BRAF変異.HER2変異.NTRK転座.MET増幅または変異が含まれています。 肺腺がんにおけるドライバー変異の割合は.約 EGFR 15%.KRAS 25%.ALK 7%.HER2 2%.BRAFV600E 2%.ROS1 2%.RET 2%.NTRK1 0.5% .MET 3%.MAP2K1 0.5% .PIK3CA 1%.NRAS 0.5% である。 扁平上皮癌のドライバー変異の比率は約。EGFR 5%.DDR2 4%.FGFR1 17%.PIK3CA 14%.PTEN 18%.PDGFRA 9%.およびFGFR2 3%であった。 1. 一般的なドライバー変異 (1) EGFR変異 いくつかの大規模な第III相臨床試験により.EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）はEGFR変異陽性NSCLCに対して化学療法よりも有効であることが確認されており.したがって.ほぼすべてのガイドラインはEGFR TKI（例：ゲフィチニブ.エルロチニブ.アファチニブ）をEGFR変異陽性NSCLCに対する第一選択治療とし て推奨しています。本試験 研究では.異なる遺伝子座にEGFR変異を有する患者さんは.異なるEGFR TKIに対して異なる反応を示すことが示され.エクソン19（del19）にEGFR変異を有する患者さんのOSは.アファチニブが従来の化学療法と比較して著しく改善しますが.エクソン21には認められません.エクソン20に挿入変異を有する患者さんは現在市販されている全てのEGFR TKIに対して感度が低いことが明らかにされました。 また.アファチニブの有効性はゲフィチニブよりわずかに優れているようで.PFS中央値はそれぞれ11.0カ月と10.9カ月.HRは0.73であった。したがって.薬剤の選択は.患者の身体状況.治療のしやすさ.副作用（ゲフィチニブでは肝毒性.アファチニブでは下痢や皮膚毒性が出やすいなど）を考慮する必要があります。 また.有効性を高めるために.EGFR TKIと細胞毒性薬剤やベバシズマブとの併用が試みられており.エルロチニブとベバシズマブの併用は.エルロチニブ単独と比較してEGFR変異陽性患者のPFSを著しく改善させることが示されている。EGFR TKI単独療法は.一部の患者さんでは長年にわたり良好な治療成績を維持していますが.ほぼすべての患者さんが最終的には後天性薬剤耐性の進行により発病しています。また.白金製剤ベースの化学療法にゲフィチニブを併用した患者において.病勢進行後にゲフィチニブを継続して使用してもPFSが延長しないことが研究で示されており.TKIと化学療法の併用は推奨されない。 臨床の現場では.TKI療法に対する後天性抵抗性がある場合に化学療法を行うことが多い。EGFR TKI単独療法で寡少遺伝子を発現した患者には.EGFR TKIと併用した局所放射線治療や外科的切除が治療の継続に推奨される。 (2) KRAS 変異 KRAS 変異は肺がんの最も一般的なドライバー変異であるが.その標的薬の開発は期待できない。KRAS 変異には多くの異なるタイプがあり.異なる下流経路を刺激する可能性があるからである。さらに.KRAS変異はTP53.STK11.CDKN2A/Bなどの変異と関連している。異なる共変異を持つ腫瘍は.ERBB3やE-cadherinが高発現する上皮性表現型.あるいは波動タンパク質であるFGFR1やFRS2が高発現する間葉性表現型など異なる遺伝子発現パターンを持ち.異なる表現型の腫瘍は異なる治療法を必要とするかもしれない。 前臨床試験では.線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）拮抗薬がトラメチニブに対する薬剤耐性を抑制し.KRAS変異を有する肺がん.特に間葉系表現型に有効であることが示されています。MEK阻害剤とCDK4阻害剤.あるいはCHK1阻害剤とMK2阻害剤の併用も.予備試験で良好な効果が確認されている。 (3) ALK転座 2007年の統計では.NSCLCの約3％～5％が間葉系リンパ腫キナーゼ（ALK）遺伝子の転座を有するとされている。クリゾチニブは.ALK陽性肺がん患者のPFSを有意に延長することが研究で示されたため.米国.欧州.日本において肺がん患者の治療薬として承認されました。 しかしながら.クリゾチニブに対する耐性は無視できず.最も重要な耐性メカニズムはALK二次変異であり.1151Tins.Leu1152Arg.Cys1156Tyr.Ile1171Thr.Phe1174Leu.Val1180Leu.Leu1196Met.Gly1202Arg.Ser1206Tyr.およびGly1206Tyr等が知られています。Ser1206TyrおよびGly1296Ala。現在の新規ALK阻害剤がクリゾチニブ耐性後の一次治療または二次治療として使用できるかどうかを決定するためには.より完全なデータがまだ必要です。 2. EGFR変異やALK転座のないNSCLC患者の予後を改善するために.研究者は治療標的として多くの新規ドライバー変異を同定してきた。 (1) ROS1転座は.NSCLC患者の約1％～2％に認められ.腺癌.若年患者.非喫煙者に多く見られます。クリゾチニブは.ROS1陽性のNSCLC患者の治療薬としてFDAにより承認されている。セリチニブやカボザンチニブなどのROS1阻害剤は.現在も臨床試験中である。 (2) RET 転座は.NSCLC 患者の約 1～2％に認められ.非喫煙者.若年腺癌または扁平上皮癌患者に多く見られる。マルチターゲットTKIは.バンデタニブ.カボザンチニブ.アレチニブ塩酸塩.アパチニブなど.RETキナーゼに有効な薬剤である。これらは現在.第1相または第2相臨床試験中である。 (3) BRAF変異 BRAFはKRASの下流にある重要なシグナル伝達分子であり.MAPキナーゼ経路を活性化することができる。BRAF阻害剤はRASシグナルの増加を補うことができるため.MEK阻害剤との併用によるBRAF阻害剤の効果を検討し.BRAFV600E変異陽性肺がん患者の奏効率が非BRAFV600E変異陽性肺がん患者より高いことを明らかにした。BRAFV600E遺伝子変異を有する患者さんの治療については.さらなる検討が必要である。 (4）HER2変異はNSCLC患者の1～2％に認められ.女性.非喫煙者.腺がんに多く見られる。HER2変異に対する標的治療の有効性については議論があり.さらなる検討が必要である。 肺腺がんでは.上記の変異の他に.NTRK転座やMETの増幅や変異が見られる。扁平上皮がんのドライバー変異はあまり報告されておらず.現在知られているのはFGFR1増幅やDDR2変異などである。 腫瘍細胞の増殖と生存に関連する重要な分子として.EGFRモノクローナル抗体や抗血管新生剤がある。EGFRシグナル経路は肺がん形成に重要な役割を果たし.EGFRタンパク質は気管支異形成に広く発現し.EGFRの過剰発現と活性化は扁平上皮がんに見られる。EGFRモノクローナル抗体は扁平上皮癌の全生存期間を改善することが研究で示されており.Necitumumabは進行した扁平上皮癌患者の治療薬としてFDAおよびEMAから承認されている。 VEGFは血管新生の主要な制御因子であり.VEGFの発現増加はしばしば予後不良を示す。VEGF受容体拮抗薬は臨床試験で良好な効果を示し.ラムシルマブはEMAおよびFDAから臨床治療薬として承認されています。 近年.腫瘍細胞と微小環境の関係.特に腫瘍細胞が免疫監視を回避する分子機構.すなわち免疫逃避に注目が集まっている。免疫逃避を抑制する免疫標的治療薬は.進行性NSCLCに有効であることが示されています。 現在.免疫療法の最も一般的な標的は.細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）.プログラム死受容体1（PD-1）およびそのリガンド（PD-L1）などの阻害性チェックポイント分子である。また.PD-L1やPD-L2は.T細胞表面のPD-1に結合することでT細胞の活性化を阻害することができます。抗CTLA-4抗体.PD-1抗体.PD-L1抗体は.様々な癌において有望な効果を示し.nabumabとpabumabは.進行性NSCLC患者への使用についてFDAとEMAから承認されています。