近年.診断技術の向上.AIDSの増加.臓器移植や免疫抑制剤の使用増加に伴い.原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）の発生率が増加しており.頭蓋内腫瘍の中で最も多い腫瘍である。 PCNSLは.頭蓋外由来の非ホジキンリンパ腫と比較して治癒の可能性がある疾患と考えられていますが.本疾患の発生率が低く.研究施設間の効果的な連携が取れていないため.治療の現状は理想的とは言えません。 実際.長年にわたり.PCNSLの治療は「ボトルネック」の段階に達していると思われます。高用量のメトトレキサートが依然として主な治療法ですが.その副作用や適用は煩雑であり.他の薬剤の単独または併用による有効性はまだ議論のあるところです。 近年.多くの新薬がPCNSLの1次治療.2次治療において一定の成果を上げています。 本稿では.PCNSLの薬物療法の現状と展望を.最新の文献と現在進行中の臨床試験との関連で概説する。
1.PCNSLの概要
PCNSLは.脳.脳脊髄膜.脊髄および眼球に限局した侵襲性の高い節外性非ホジキンリンパ腫（Non）であり.まれな浸潤性多発性悪性腫瘍です[1]。 PCNSLはNHLのわずか2～3%.頭蓋内原発腫瘍の0.5～2%を占めます。 年齢に関係なく発症し.45-70歳が発症のピークとされています。 最近の文献によると.免疫不全患者および免疫不全患者におけるPCNSLの発症率は過去20年間で年々増加しており.特に高齢者におけるPCNSLの発症率がより顕著に増加していることが報告されています。 また.HIVの流行や免疫抑制剤の使用により.PCNSLは免疫不全の集団に著しく多く.HIV患者におけるPCNSLのリスクは一般集団の3600倍と言われています。 PCNSL患者の生存率は.現在の治療レベルではまだ非常に低く.HIV感染と高齢が主な要因となっています。
数多くの臨床研究により.腫瘍の完全切除や広範な亜全摘術は.定位生検のみと比較して有意な生存率の向上はないことが示されています。 PCNSLは.全身性非ホジキンリンパ腫と同様に.化学療法や放射線療法に極めて感受性が高く.また.その治療効果も高いことから.従来の広範な切除を行わずに確定病理診断のみを目的として手術を行います。 しかし.その制御率の低さと再発率の高さから予後は悪く.5年生存率は25%に過ぎません。 全脳放射線治療（WBRT）は.手術単独やグルココルチコイド療法単独と比較して生存率の向上に有効であるが.放射線治療に伴う遅発性神経毒性が.特に高齢者において深刻な合併症となっている。 全身性大型Bリンパ球（DLBCL）に対する化学療法は長い間主要な治療法と考えられてきたが.いくつかの研究により.シクロホスファミド.ヒドロキシゾロマイシン（アドリアマイシン）.ビンクリスチン.プレドニゾン／プレドニゾン（CHOP）などのDLBCLに対する治療レジメンは放射線療法単独と比較して有意に有効でないことから.薬剤の血液脳関門通過能力が臨床効果の基礎と考えられる［14,15］。 これが臨床的な有効性の根拠となる[14,15]。
2.一次化学療法レジメン
2.1 メトトレキサート（MTX）単剤レジメン。
メトトレキサートは.PCNSLの治療に最も効果的でよく使用される単剤である。メトトレキサートは.中高用量で副作用が少なく.優れた反射率と制御率を示した。メトトレキサートは水溶性の化学療法剤で.1 g/m2を超える用量で投与されると脳実質および脳脊髄液中の血液レベルで腫瘍細胞を殺す効果がある。Loefflerらが最初に観測したものである Loefflerらは.MTXで治療したNHL患者にCNS腫瘍の再発や転移がほとんどないことを初めて観察し.MTXの静注または髄腔内投与に続いて放射線治療を行ったPCNSL患者の生存期間中央値が最大44カ月であったと報告しました[10]。
2.2 メトトレキサートベースの多剤併用化学療法レジメン。
例えば.MPVレジメン（メトトレキサート.プロカルバジン.ビンクリスチン）；MBVPレジメン：［メトトレキサート.カルムスチン.テニポシド.メチルプレドニゾロン］；BOMESレジメン［カルムスチン.ビンクリスチン.エトポシド.メトトレキサート.メチルプレドニゾロン］；BVAMレジメン［メトトレキサート.カルムスチン.ビンクリスチン.シタラビン］；MTVレジメン［メトトレキサート.セテペ。 様々な臨床センターでの試験により.多剤併用療法はメトトレキサート単剤療法より優れていることが示されていますが.最適な併用化学療法レジメンはまだ決定されていません[11]。
2.3 化学療法と全脳放射線療法との併用。
放射線治療との併用で.いくつかのレジメンが使用されている。 よく使われるレジメンは.メトトレキサート3.5g/m2.メチルベンジルヒドラジン.ビンクリスチンの併用療法で.メトトレキサート12mgの髄腔内投与を行うか行わないか.その後WBRTとシタラビン統合療法を行う[MPV-A]である。 このレジメンは.中高齢者を含めて毒性発現率が低いことが示されました。 また.クレアチニンクリアランスが40ml/min以下で.すでに治療を受けている患者さんにも適用可能です。 最近の第 II 相試験では.化学療法にリツキシマブを追加し（R-MPV）.全脳照射の線量を 23.4Gy に低減して完全寛解（CR）を達成しました。 ビンクリスチン.エトポシド.（カラゼパム）カルムスチン.イソシクロホスファミド.デソソルビシン.セチアパイド.シクロホスファミド。 試験条件（単施設または多施設）の違い.追跡期間の違い.神経毒性の評価方法の違いにより.試験間の比較は困難である。
3.二次化学療法レジメン
3.1 高用量メトトレキサート
3.2 テモゾロミド
3.3 ペメトレキセド
再発PCNSLの治療におけるpemetrexedの使用は2005年11月に開始されました（NCT00276783.NCT00424242.国立がん研究所とノースウェスタン大学の助成によるもの）。 その根拠は.ペメトレキセドが葉酸の代謝における複数のターゲットに作用し.チミジル酸合成酵素.ジヒドロ葉酸還元酵素.グリシンアミドヌクレオチドフォルミルトランスフェラーゼの活性を阻害して.ヌクレオチド生合成を阻害する抗腫瘍薬であることである。 メトトレキサートと構造が似ており.葉酸拮抗薬であるが.作用対象が多く.水和.アルカリ化.解毒の必要がなく.適用がより簡便である。 Raizerら[10]も脳脊髄液中のpemetrexedの濃度を調査し.脳脊髄液濃度は血漿濃度の約1％から3％であることを示した。 再発PCNSLに対するペメトレキセドの臨床試験の結果は.2012年にようやくCancer誌に掲載され.ペメトレキセド900mg/m2を用いた化学療法5サイクル後の6カ月時点での無増悪生存率が45％.治療効率が55％.疾患制御率が91％であることが示されました。 本研究の結果は海外の報告と一致しており.また本研究ではtemozolomideレジメンとの比較も行われた。
4.高齢者の治療法について
メトトレキサート（MTX）単剤療法：メトトレキサートはPCNSLの治療に最も有効でよく用いられる単剤療法です。メトトレキサートは中高用量で副作用が少なく.優れた反射率と制御率を示します。メトトレキサートは水溶性の化学療法剤で.1g/m2を超える用量で.脳実質と脳脊髄液の血液レベルの両方で腫瘍細胞を殺すのに有効な薬剤です。 Loefflerらは.MTXで治療したNHL患者にCNS腫瘍の再発が少ないことを初めて観察し.MTXの静注または髄腔内投与に続いて放射線治療を行ったPCNSL患者の生存期間中央値が44カ月であることを報告しました[26]。
メトトレキサートベースの多剤併用化学療法レジメン：MPVレジメン（メトトレキサート.プロカルバジン.ビンクリスチン）；MBVPレジメン：メトトレキサート.カルムスチン.テニポシド.メチルプレドニゾロン；BOMESレジメン：カルムスチン.ビンクリスチン.エトポシド.メトトレキサート.メチルプレドニゾロン；BVAMレジメン：メトトレキサート.カルムスチン.ビンクリスチン.シタラビン。 MTVレジメン：メトトレキサート.セチアピン.ビンクリスチンなど 様々な臨床センターでの試験で.多剤併用はメトトレキサート単剤より優れているが.最良の併用化学療法レジメンはまだ決定していない[27]。
5.化学療法と放射線治療との併用療法
化学療法と放射線療法の併用：いくつかのレジメンが放射線療法と併用されている。よく使われるレジメンは，メトトレキサート 3.5g/m2 とメチルベンジルヒドラジンおよびビンクリスチンの併用，メトトレキサート 12mg の髄腔内投与，およびその後に WBRT とシタラビン統合療法（MPV C A レジメン）である。 このレジメンは.中高齢者を含めて毒性発現率が低いことが確認されています。 また.クレアチニンクリアランスが40ml/min以下の患者さんで.すでに治療を受けている方にも適用可能です。 非常に良好な生存率が達成されたものの.神経毒性の発生率は高いままです。 最近の第II相試験では.リツキシマブを化学療法レジメン（R – MPV）に適用し.全脳照射の線量を23.4Gyに減らしたところ.患者は完全寛解（CR）を達成しました。 試験条件（単一または多施設）の違い.追跡期間の違い.神経毒性の評価方法の違いにより.試験間の比較は困難である [28]。
6.化学療法のみによる高齢者PCNSL患者さん
高齢者はPCNSL患者の55％を占め.遅発性神経毒性や短いPFSおよびOSの割合が高く.この特殊な患者群には化学療法のみの治療が行われてきました。 これらの患者ではクレアチニンクリアランスが低下し.腎毒性を示すため.メトトレキサートの低用量が必要となることが多く.メトトレキサートと他の薬剤を併用する必要性が高くなります。 臨床現場では.顆粒球コロニー刺激因子の予防投与が行われるようになってきており.薬物濃度の低下による脳内有効濃度の低下を避けるため.このような高用量での投与が継続されやすくなっています。 第2段階では.60歳以上の患者さん50名に比較的低用量の薬剤を投与しました。
60歳の患者は.放射線治療を併用せず.比較的低用量のメトトレキサート（1g/m2 ）とCCNU（ロ ムスチン）.メチルフェニデート.メチルプレドニゾロンにメトトレキサートの髄腔内投与とシタラビン40mgを投与された[29]。 このレジメンは.神経毒性が有意に低下し.忍容性が高く.ORRは48％.PFS中央値は10カ月.OS中央値は14カ月であった。
7.再発・難治性のPCNSLの治療
海外文献によると.PCNSL診断後2年以内に約35～60％の患者が再発し.再発した患者の予後は悪く.生存期間中央値は約8～18カ月であり.標準治療プロトコルは存在しない[30,31]. 放射線照射を受けていない若い患者では.WBRTは依然として最も有効な救済治療の1つであるが.神経毒性は依然として起こる可能性がある [32]。 また.自家幹細胞移植の救済療法でも有望な結果が報告されています。 しかし.放射線治療や自家幹細胞移植の適応とならない高齢の患者さんには.どの化学療法が最も適しているかは.まだ不明です。 2件のレトロスペクティブ研究で.メルファランを併用した集中レジメンでテモゾロミドが使用され.OS中央値が8～14ヶ月となった[33,34]。 別の研究では.トポテカン単剤投与群（n = 27例）の効果が分析され.ORRは33％.OS中央値は8.4ヶ月であった。小規模の研究では.メチルフェニデートとビンクリスチン.およびエトポシド.アイソクロホスファミド.シタラミンの併用も分析しており.いずれの場合も効果は非常に限られていた [35]（Phase 3）。 結論として.これらの研究は.再発または難治性PCNSL患者は.サルベージWBRTまたはショック療法と自家幹細胞移植の高用量メトトレキサートなしでは.予後が非常に限られることを示唆している。
8.大量化学療法と自家幹細胞移植
Soussainらは.シタラビンとエトポシド（CYVE）を用いた導入化学療法による救済レジメンに続き.高用量のチオチピン.マリキュラン.シクロホスファミドによるHDC-ASCTを（奏効例に）行う研究を報告した [36]（2008 年）。 ] この治療法は.前向き第II相臨床試験において.PFS中央値12ヶ月.OS中央値18ヶ月（N = 43）と良好な結果を得た。 結論として.利用可能な研究プロトコルは.HDC – ASCT が BBB への浸潤を増加させる能力があるため.PCNSL に対するサルベージ療法として使用することを支持するが.事 前試験における WBRT に代わる手段として.さらなる研究が必要である。
9.直面した課題
PCNSL患者における全脳放射線治療の早期合併症は.頭痛.吐き気.疲労.皮膚障害などであり.かつては患者の予後が短いため.脳白質軟化症や放射線壊死などの晩期合併症はまれであった。 しかし.患者の生存率が向上し.長期生存患者が増加するにつれて.放射線治療関連脳白質軟化症が発生し.高用量メトトレキサート治療と組み合わせた放射線治療の重大な合併症となり.全患者の25％近く.高齢者の発生率はほぼ100％に達し［37］.この合併症の患者は著しい記憶喪失.実行機能障害を伴う重度の進行性認知症を呈した。 精神運動障害.歩行失調.括約筋の失禁などがあり.多くの場合死に至ります。 神経毒性への期待や.神経毒性と疾患そのものによる認知機能障害との区別は.厳密な神経心理学的評価やQOLの評価.長期間の追跡調査や専門的な統計解析手法が必要であり.課題となっています。
結論として.PCNSLは.最良の治療法を決定するために.より多くの研究と大規模な前向き無作為化比較試験を必要とする課題として残っています。