ケトジェニックダイエット療法は.てんかんの数少ない有効な治療法の一つです。その他の治療法としては.抗てんかん薬.てんかん手術.迷走神経刺激療法などがあります。小児てんかんの場合.ほとんどの神経科医は.まず薬物療法を選択します。一般的に.ケトジェニックダイエットは.特殊な場合を除いて.てんかんの治療の第一選択にはなりません。
ケトジェニックダイエットとは.高脂肪.低炭水化物.中程度のタンパク質の食事で.体内のエネルギー供給を炭水化物ではなく.主に脂肪に依存するものです。飢餓状態にある体の代謝パターンを模倣することによって.脳疾患を治療する。臨床的には.アルツハイマー病などの神経変性疾患のほか.てんかん.グルコース利用障害に関連する先天性代謝異常の2大疾患群.さらには脊髄損傷.腫瘍.肥満の治療に用いられている。本稿では.その歴史.生理学.有効性.作用機序.適応症.禁忌.副作用などについて簡単に解説する。ケトジェニックダイエット療法の歴史 上海徳治病院神経科 王万氏
ケトジェニックダイエットは.飢餓が発作を減少させるという観察から始まりました。非常に早い時期にヒポクラテスがてんかんの治療に飢餓療法を用い.聖書にもてんかんの治療法として飢餓療法が記載されている。1921年にワイルダーが飢餓状態を模した高脂肪・低炭水化物食を提案したが.当時はこの方法は実用化されなかった。その後.フェノバルビタールやフェニトインナトリウムがてんかんの治療に有効であることがわかり.食事療法への関心は薄れていった。しかし.最近では.てんかんの子どもの20〜30％はてんかんの薬物治療を受けておらず.外科的治療も受けられないことから.ケトジェニックダイエット療法に再び関心が集まっています。しかし.新しい抗てんかん薬の登場により.複数の抗てんかん薬を併用しても.薬剤不応性てんかんの発生率は変わっていないのが現状です。
ケトジェニックダイエット療法は.脳がケトン体をエネルギー源として利用することに着目したものです。ケトン体には.β-ヒドロキシ酪酸（血中ケトン体）.アセト酢酸（尿中ケトン体）.アセトンなどがあり.これらは脂肪の不完全な酸化分解によって生じる産物である。正常な状態では.脳はグルコースから一次エネルギーを得ている。飢餓状態になると.ホルモンの変化により脂肪細胞が脂肪を放出し.肝臓で代謝され.脂肪のエネルギーがケトン体に変換され.血液中に放出されて脳へ運ばれるのである。
ケトジェニックダイエットでは.子どもはケトーシス状態になり.体内のケトン体濃度が上昇する。通常.指先の末端血を血液ケトン体モニターで監視すると.3～5mmol/Lを測定できる。血液中のケトン体濃度は測定できますが.通常.小児のケトン体濃度を日常的に測定することはできません。血中のケトン体が高値のときは尿中にケトン体が存在するので.尿中のケトン体の状態を調べることで.体内のケトン体濃度をおおよそ測定することができます。一般的に.血中ケトン体が0.8mmol/Lのとき.尿中ケトン体は＋.血中ケトン体が2.0mmol/L以上になると.尿中ケトン体は4＋.難治性てんかんに対するケトジェニック食療法の有効性。
小児および成人における多くの種類の難治性てんかんに対して.ケトジェニック食が有効であることが多数の臨床データにより報告されています。その例として.アトニック発作.ミオクロニー発作.全般性強直発作.全般性間代発作.単純部分発作.複雑部分発作.部分発作から全般性発作に移行した発作が挙げられます。ミオクロニー発作.脱力発作または破裂発作.非定型的な失語症発作に最も効果的であると考えられます。また.小児てんかん症候群（小児けいれん.Lennox-Gastaut症候群.Dose症候群.Dravet症候群など.複数の発作型を持つ症候群）にも有効です。てんかんのお子様の約1/3は.6～12ヶ月の治療で発作が90％以上減少し.25％は発作が完全に抑制され.さらに1/3は治療後に発作が50～90％減少し.残りの1/3は有意な改善が見られないと言われています。また.一部のてんかんのお子様では.発作は改善しないものの.ケトジェニックダイエット治療により.抗てんかん薬の投与回数を減らし.お子様の認知機能を高め.お子様の運動動作を改善することができます。
先天性代謝異常の治療
ケトジェニックダイエットは.一部の先天性代謝異常症や.ブドウ糖を脳に輸送できないことによるグルコーストランスポータープロテイン症候群の治療.ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症などピルビン酸代謝障害がある疾患の治療にも代替療法として用いられています。また.乳児期のホスホフルクトキナーゼ欠乏症の治療にも有効である。
難治性てんかんの治療におけるケトジェニックダイエットの作用機序
ケトジェニックダイエットが発作を減少させるメカニズムはよく分かっていません。現在の研究では.以下の点に着目しています。
(1)ケトジェニックダイエットはケトン体を介して抗てんかん作用を発揮する。
(1) ケトン体はグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制し.グルタミン酸放出を減少させ.発作を抑制することができる。
(2) ケトン体はまた.ミトコンドリアのアデノシン三リン酸（ATP）感受性カリウムチャネルを活性化し.カリウムイオン流出により神経細胞を脱分極.あるいはスーパーチャージし.細胞の興奮性を低下させることができる。ケトン体は.KATPチャネルの活性を高め.その開口を促進することで発作を抑制することができます。
(2）ケトン体以外の経路で抗てんかん作用を発揮する。
(1）ケトジェニックダイエットは.糖質代謝を低下させ.解糖を減少させることにより抗てんかん作用を発揮する。
2）ケトン食はMammalian Target of Rapamycin（mTOR）経路を阻害し.発作を抑制する。3）ケトン食は脳内のアデノシン濃度を高め.A1受容体を活性化し.アデノシンキナーゼ発現を減少させ.アデノシン濃度を高め.A1受容体を活性化することにより発作を抑制する。
ケトジェニックダイエット療法の適応症
ケトジェニック・ダイエットの基本的な適応は2つあります。まず.従来の抗てんかん薬で発作が抑制されない小児は.ケトジェニックダイエット療法を選択することができます。ケトジェニックダイエットは多くのてんかん発作に有効ですが.その実施と遵守が困難であり.長期成績の研究が不十分であるため.てんかんの第一選択治療としてはまだ使用されていません。第二に.グルコーストランスポーター症候群やピルビン酸脱水素酵素欠損症など.先天的な代謝異常のある特定の小児もケトジェニック食の適応となります。ケトジェニックダイエット療法はてんかんに有効であると考えられるが.神経科医はケトジェニックダイエット療法を推奨する前に.各患者を注意深く評価する必要がある。
禁忌事項
ケトジェニック・ダイエットに対する内部禁忌には.脂質およびケトン体代謝の様々な障害やミトコンドリア病が含まれる。これらには.β酸化欠損.一次または二次カルニチン欠損.カルニチンサイクル障害.電子輸送鎖障害.ケトジェネシスおよびケトリーゼ障害.ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損.ピルビン酸脱水素酵素およびホスホリラーゼ欠損障害などが含まれる。
抗てんかん薬の中には.ケトジェニック・ダイエットの副作用を悪化させるものがあるので.ケトジェニック・ダイエットを行うときは.これらの薬に注意する必要があります。アセタゾラミド.トルテロール.ゾニサミドなどですが.いずれもアシドーシスだけでなく.腎臓結石を引き起こす可能性があります。また.バルプロ酸ナトリウムも注意が必要な薬物です。
微量栄養素の欠乏 ケトジェニックダイエットでは.カルニチンだけでなく.いくつかの微量栄養素の欠乏が起こることがあります。通常.ビタミンB.ビタミンC.ビタミンD.カルシウム.マグネシウム.鉄の欠乏を引き起こします。したがって.ケトジェニック・ダイエットをしている子供たちは.これらのビタミンやミネラルを適時サプリメントで摂取する必要があるのです。
副作用
他の抗てんかん薬と同様に.ケトジェニックダイエットにも軽度から重度までの様々な副作用が生じることがあります。一般的なものは.嘔吐.下痢.消化不良.食欲不振などです。一般的なものでは.成長遅延.腎臓結石.不整脈などがあります。
ケトジェニックダイエットは.より構成されています。
各子供は.抗痙攣薬の異なる用量が必要なように.彼らはまた.ケトジェニックダイエットの異なる強度を必要とします。脂肪とタンパク質と炭水化物の比率は.ケトジェニックダイエットの強さです。つまり.3：1のケトジェニックダイエットとは.この食事に含まれるタンパク質と炭水化物1グラムに対して.3グラムの脂肪も含まれることを意味します。
1グラムの脂肪で9キロカロリー.1グラムのタンパク質と炭水化物で4キロカロリーなので.3：1ケトジェニックダイエットではカロリーの87％が脂肪でまかなわれることになります。一方.平均的なアメリカの子供の食事では.脂肪はカロリーの25〜40％.タンパク質は10〜20％.炭水化物は40〜60％を提供しています。一般的なケトジェニックダイエットの比率は.3～4.5：1です。
ダイエットを成功させるためには.あなたとあなたの子供がこの比率を厳密に遵守する必要があり.任意の逸脱は.あなたの子供がケトーシスを失う可能性があります。ケトーシスが維持されないと.ケトジェニックダイエットは発作を抑制できない可能性があります。ですから.薬に含まれる脂肪.タンパク質.炭水化物の量など.お子さんが食べるものすべてを説明する必要があります。要するに.お子さんが食事制限に違反していると.ダイエットは成功しないのです。
ケトジェニック・ダイエットの始め方
ケトジェニック・ダイエットによる治療を希望する患者さんは.経験豊富なてんかん専門医と管理栄養士による体系的な評価を受ける必要があります。食事療法は通常.入院中に開始され.小児の血中ケトン体.血糖値.脱水.その他の代謝パラメーターをモニターするのに役立ちます。食事療法を開始する最初のステップは.通常.入院前日の夕食直後の主食の摂取を中止することです。
ケトジェニック療法を開始するには.ジョンズ・ホプキンス医学研究所のケトジェニック・ダイエット・プロトコルに従うのが一般的ですが.個々の状況によって異なる場合があります。一般的には.断食と非断食のどちらかを選択し.一般的に15時間以上の断食であれば.ケトーシスを生じるのに十分な時間であるとされています。断食中は.看護師だけでなく.てんかんの専門医もお子さんのバイタルサインを注意深く観察します。また.血糖値や血中ケトン体もモニターされます。ジョンズ・ホプキンス医学研究所のケトジェニック・ダイエット・プロトコルによると.入院の翌日の夕食からケトジェニック・ダイエットを開始することができます。ただし.3日目の朝食と昼食と同様に.まずは計画食の3分の1の量しか食べられません。3日目の夕食から.計画食の3分の2の量を摂取することができます。4日目の夕食からは.全量をお召し上がりいただけます。
滞在中.管理栄養士がケトジェニック・ダイエット用の食材の調理法を教えます。また.計画された比率とカロリーに基づいてレシピを設計する方法と.お子様の尿中のケトン体の計算方法を学びます。
ケトジェニック・ダイエットの計算
ケトジェニック・ダイエットでは.すべての食品の脂肪.タンパク質.炭水化物の含有量を詳細に計算する必要があります。そのためには特別な栄養表とソフトウェアが必要です。
ケトジェニック・ダイエット治療中に子供が病気になったらどうするか。
ケトジェニックダイエット中にお子様が風邪などの病気になった場合.服用した処方薬や市販薬の炭水化物の量を.準備したレシピで計算する必要があります。ほぼすべてのチュアブル錠やシロップには.ケトジェニック治療中に禁止されている糖質が含まれているので.錠剤やカプセル.一部の糖質ゼロの内服液に変更する必要があります。治療中に発作が増加するような何らかの病状がある場合は.クロナゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤を服用して.対症療法を行うことができます。
ケトジェニック・ダイエットの終了。
お子さまが2年以上発作を起こさなくなったら.てんかんの専門医による評価を経て.食事療法を中止することができます。また.治療がうまくいっていない場合や重篤な副作用がある場合にも.専門医は食事療法を中止することがあります。一般的には.他の抗てんかん薬をゆっくり中止するのと同じように.数週間から数ヶ月かけてゆっくりとケトジェニック・ダイエットを減らしていくことが必要です。
要約すると
ケトジェニックダイエットは.小児の難治性てんかんや特定の先天性代謝異常症に有効な治療法です。しかし.この食事療法は.神経科医やてんかん専門医.栄養士.看護師がいるてんかんセンターでのみ開始する必要があります。経験豊富な治療チームは.ケトジェニック・ダイエットの実施と遵守を慎重に確認しながら.徹底的かつ体系的な治療前評価を通じて.多くの深刻な合併症を回避することができます。