概要
SCLCは肺がん全体の15％を占め.その約98％が喫煙と関連していると言われています。 2004年.米国では新たに26,000人のSCLC患者が発生したと推定されています。SCLCはNSCLCに比べて成長が早く.早期に広範囲に転移し.SCLC患者の約67％が有意な胸部外転移を示し.残りの33％は限局期と呼ばれる胸部の単一照射野に腫瘍が限定されています。 SCLCは放射線療法や化学療法に高い感受性を示しますが.大多数の患者さんは最終的に再発します。 ほとんどのSCLCは最終的に拡大期に進行するため.治療は主に化学療法と.病巣が胸部に限局している場合には放射線療法を組み合わせて行われます。 NSCLCの治療は外科的切除が主流ですが.化学放射線療法を併用することで一部の限局期SCLCは治癒しますが.限局期SCLCの2～5％の患者さんに限られます。
病理学
SCLCは悪性の上皮性腫瘍で.細胞質はほとんどなく.境界がはっきりせず.細かい顆粒状のクロマチンを有し.核はないか小さいか薄いことが多い。 細胞は円形.楕円形または紡錘形で.核の形が特徴的で.高い有糸分裂指数を示します。 組織型は小細胞癌と扁平上皮癌.腺癌.大細胞癌の混合SCLCに分けられる。剖検では最大30％の非小細胞癌の分化が認められるが.未治療標本では稀であり.多方向に分化できる多能性幹細胞に発癌物質が作用する可能性が示唆される。
小青細胞に分化する腫瘍としては.SCLC.小細胞肺外癌.メルケル細胞腫.カルチノイド腫瘍.非定型カルチノイド腫瘍.大細胞神経内分泌癌.リンパ腫.小細胞肉腫.その他の神経内分泌腫瘍などがあります。 肺以外に発生する小細胞がんは.鼻咽頭.胃腸管.泌尿器管に発生することがあります。 肺小細胞癌と肺外小細胞癌は臨床生物学的挙動が類似しており.どちらも重篤で広範な転移を起こしやすいが.肺外小細胞癌は3P欠損と関連せず.異なる病態が示唆される。
ほぼ全てのSCLCでケラチン.上皮膜抗原.甲状腺転写因子（TTF-1）の免疫反応が陽性であり.上皮細胞への分化の存在が示唆されています。 同時に.ほとんどの腫瘍は神経内分泌や神経分化しており.クロモグラニンA.神経特異的エノラーゼ.神経細胞接着分子（NCAM）.シナプトフィジンに陽性の免疫反応を示すことが分かっています。 しかし.NSCLCの10％以上では.少なくとも1つの神経内分泌マーカーが陽性であるため.これだけではSCLCとNSCLCを区別することはできない。
SCLCの腫瘍随伴症候群は.神経系や内分泌系の腫瘍随伴症候群など.様々な形で現れます。 一般的な神経症状としては.Lan-I症候群.がん関連脳脊髄炎.感覚神経障害などがあります。 Lan-I症候群は.「電位依存性カルシウムチャネル」に対する自己抗体によって.下肢近位部の脱力を呈します。 SCLCはまた.ACTHやオレキシンを含む様々なペプチドホルモンを産生し.クッシング症候群や低ナトリウム血症を引き起こすことがあります。
臨床症状.病期分類.予後因子
SCLCの臨床症状は.主に咳.呼吸困難.体重減少.衰弱であり.閉塞性肺炎の有無にかかわらず.肺門部の大きな腫瘤と縦隔リンパ節の腫大によって引き起こされます。 また.小さな末梢結節として現れることもありますが.縦隔リンパ節腫大を伴わない単独の孤立性末梢結節であることは稀です。 細針吸引生検の病理検査では.SCLCを定型または非定型のカルチノイド腫瘍または神経内分泌腫瘍と区別することはできない。この場合.外科的切除および縦隔リンパ節に応じた病期分類が推奨される。
SCLCは.浸潤の程度により次の2つの段階に分けられる：(1)限局期：病変が同じ側の胸部に限局しており.許容範囲内で安全な1照射野内にある場合。 (2) 広範期：腫瘍が胸腔の片側を越えている.悪性胸水.心嚢液貯留.血行性転移がある。 対側の縦隔リンパ節転移と同側の鎖骨上リンパ節転移は通常限局期と分類され.対側の肺門リンパ節転移と鎖骨上リンパ節転移は拡大期と分類されます。 患者の約2/3は.対側の肺.肝臓.副腎および/または骨髄転移として現れる.重大な血行性転移を有している。 限局期SCLCでは化学放射線同時併用療法が.拡大期では化学療法が標準的な治療法となっています。 胸部放射線治療は.限局期の一部の患者さんには重要な役割を果たしますが.対側の肺門リンパ節転移や鎖骨上リンパ節転移.心嚢液や悪性胸水がある場合は.もはや適応外です。 患者の約67％が有意な転移を示し.肝臓.副腎.骨.骨髄.脳が最も多く転移する臓器である。
限局期を含むすべてのSCLC患者さんには.全身療法が必要です。 ステージングには.胸部X線検査.身体検査.胸部と腹部のCTスキャン.頭部のMRIまたはCT.骨スキャン.血小板や他の転移がある場合は片側または両側の骨穿刺または生検が含まれます。 広範病期のSCLC患者の5％未満は骨髄浸潤のみである。PETスキャンは病期決定に用いることができる。
腫瘍の浸潤の程度は.症状や検査所見だけでは臨床的に判断することはできません。 アルカリフォスファターゼ値が正常または無症状の患者の約30％に骨スキャンが陽性となる。新規受診患者の10〜15％に頭蓋CTまたはMRIスキャンで中枢神経系転移があり.そのうち約30％が無症状である。 脳転移を早期に治療することで.慢性神経疾患の発症を抑えることができます。 SCLCは非常に成長が早く.ほとんどの患者さんが8週間以内に典型的な症状を発症するため.病期分類を完了するために7～10日以上治療を遅らせると.この間に病状が著しく悪化する可能性があります。
PSスコアの低さ.病期の広さ.体重減少.腫瘍の多部位浸潤.腫瘍の大きさなどはすべて重要な予後不良因子である。 限局期では.女性.70歳未満.ステージI.LDH値の上昇がない場合.予後が良好とされています。 広範病期では.LDHが正常で転移が1個のものは予後良好であり.転移臓器の数は予後と負の相関があり.肝転移は予後不良であることが示された。 内分泌腫瘍随伴症候群の患者さんは.ほとんどが予後不良です。
初期評価
病歴と身体検査.病理報告書は必須である。 病期分類は通常.胸部X線検査.胸部と上腹部（肝臓と副腎を含む）のCT検査.頭蓋MRIまたはCTとその増強検査を行う必要がありますが.CTよりも感度が高いMRIが好ましいとされています。 また.骨スキャンを行い.異常が見つかった場合は.異常部位のレントゲン撮影を行うことが推奨されています。
SCLC患者のほとんどは虚弱であるため.ルーチンに血液および血小板数.血清電解質.肝機能検査.カルシウム.LDH.BUNおよび血清クレアチンを検査する。 特に胸部放射線治療が行われる場合.臨床的に適応があれば.肺機能検査.心電図検査.心機能検査も実施すること。
賛否両論ありますが.限局期SCLCの患者さんでは.多くの治療センターで片側の骨髄吸引と生検がまだ行われています。一方.著しい播種を伴う患者さんでは.骨髄吸引はもはや行われていません。 骨髄針吸引生検の適応には.有核赤血球.白血球減少.血小板減少.LDH上昇の有無.治療に影響する併存疾患の評価などがあります。 限定期SCLC患者の約5～10％は.骨髄転移の発見により拡大期と分類され.結果として治療レジメンが変更されることになります。 胸部X線写真で胸水が確認された場合は.胸腔穿刺が推奨される。 穿刺が悪性の滲出液である場合.または悪性細胞が検出された場合.患者は拡大期と分類される。胸水が血性でない.または非滲出液の場合.胸水が腫瘍によるものを臨床的に除外した上で臨床病期に影響を与えない。
高齢者
世界では高齢化が進んでいます。 肺がんの発生率は年齢とともに増加するため.SCLC患者の少なくとも25％は70歳以上であるが.これらの患者は臨床試験参加者のわずか1％と非常に低い割合である。 最近の試験には.高齢の患者さんを対象としたものもあります。 実年齢は治療の忍容性に影響するが.生物学的年齢と発病前の健康状態が治療戦略の策定に大きな影響を与える。高齢の患者がSCLCと診断される数ヶ月前から日常生活が良好であれば.十分な化学療法（適応があれば放射線療法との併用）が推奨されるべきである。 治療中.特に最初の化学療法サイクルで.重度の骨髄抑制と臓器予備能の低下に遭遇することがあり.化学療法の毒性が疾患自体の破壊と重なることが多い。
一般に高齢者の予後は若年者と同様ですが.高齢者では病気のニーズとそれを適宜カバーする能力を十分に予測する必要があります。 無作為化試験により.「マイルド」な治療法（例：ペディアライト単独）は.プラチナ／ペディアライトを含む併用化学療法に劣ることが示されています。 高齢のSCLCに対する化学療法戦略を開発する試みが数多くなされており.特に.シスプラチンまたはカルボプラチンとペディアライト配糖体の併用による4サイクルレジメンが.若年患者の治療に用いられるのと同様の用量と使用法で行われている。 カルボプラチンのAUC（曲線下面積）投与量を選択する際には.高齢者の腎機能低下を考慮します。 Murrayらは.高齢者や虚弱な患者における短サイクルの全用量化学療法の可能性を検討し.わずか2サイクルの化学療法で即時および長期の有望な結果を得たが.これらのアプローチは標準治療と直接比較されたことはない。 パクリタキセルとカルボプラチンの併用療法（AUC＝2）は.高齢（70歳以上）または全身状態が不良（PS＝2）の広範囲ステージSCLC患者の38％に有効（完全寛解1.部分寛解24）で.好中球減少は22％に発生しました。
レスキューセラピー
SCLCの患者さんの大多数は.初回治療後に再発または進行し.再発した患者さんの生存期間中央値は4-5カ月です。 二次化学療法はほとんどの患者で重要な緩和的役割を果たすが.その効果は最後の治療から再発までの期間に大きく依存する。この期間が2〜3ヵ月未満であれば.ほとんどの薬剤やレジメンに感受性がなく.難治性SCLCを示唆する。この期間が長ければ.効率は約20％〜50％である。 例えば.CAV（シクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチン）を第一選択薬として使用し.再発間隔が6ヶ月以上の場合.EP（VP-16 DDP）は第二選択薬として最大45％～50％の効果を発揮します。 Topotecanは.CAVレジメンと同等の有効性と生存率を有し.毒性が低いことから二次治療薬として推奨されています。 再発SCLCの場合.二次化学療法は.患者が最大限の効果を得るか.治療抵抗性を示すか.または重度の毒性を経験するまで.完全に4サイクル投与する必要があります。 痛みを伴う骨転移.気管支閉塞.脳転移など.症状を伴う局所病変に対しては.放射線治療の方が症状軽減効果が高い。
放射線治療
胸部への放射線治療
胸部放射線治療の追加により.限局期患者の生存期間が改善され.生存期間中央値は14〜18カ月となりました。 2,000人以上の患者を対象としたメタアナリシスでは.胸部放射線療法は限局期SCLCにおける局所制御の失敗率を25%から30%減少させ.2年生存率を約5%から7%増加させることが示されました。 従来の化学放射線療法では.局所腫瘍をうまくコントロールすることが難しく.局所再発が多い。 その理由として.腫瘍負荷が大きすぎる（腫瘍細胞数109-1011）.内因性薬剤耐性.化学療法に鈍感な非小細胞成分の存在.虚血による薬剤分布不良.腫瘍組織の低酸素化に伴う薬剤抵抗性などが考えられる。 また.大量化学療法により全身制御率が向上すれば.それに応じて局所制御不能の可能性も高くなります。
胸部放射線治療の具体的な実施方法としては.化学療法と放射線治療の実施時期（同時.順次.交互）.タイミング（早期.後期）.照射野の範囲（初期腫瘍量.腫瘍退縮後の縮小視野）.線量.その分担などが挙げられる。 カナダ国立がん研究所による.化学療法の2サイクル目または6サイクル目に放射線治療を行った場合の効果を比較した無作為化試験では.早期の放射線治療が局所および全身のコントロールを改善し.生存期間を延長させることが示されました。 気管閉塞を伴う著しい浸潤に対しては.化学療法に続いて放射線療法を行うことで局所制御を改善することができる。 日本癌治療学会による無作為化試験で.EPレジメンに早期（1サイクル目に同期）または後期の胸部放射線治療をそれぞれ併用した場合の効果を比較したところ.早期放射線治療を受けた患者の方が遅延放射線治療を受けた患者よりも生存期間が長く.同期胸部放射線治療が順次放射線治療よりも優れていることが示唆されました。
Turrisietの第II相試験の後.Eastern Cooperative Oncology Group/Radiotherapy Oncology Group（ECOG/RTOG）は.412人の患者さんに.総線量45Gyで3週間または5週間の同期化学放射線療法を行い.それぞれ1日2回投与または1日1回投与を実施しました。 食道炎は1日2回の放射線治療群で発生率が高かった。 生存期間中央値は両者とも23ヶ月と19ヶ月（p=0.04）で.5年生存率はそれぞれ26％と16％であった。
これらの結果は心強いものですが.この研究には.両側の縦隔リンパ節腫大を持つ患者を1日2回の放射線治療で治療することに技術的な困難があったという欠陥があります。 そのため.本試験ではリンパ節腫大が比較的小さい患者のみを選択し.リンパ節腫大が小さいことが予後を良くした要因である可能性があります。 また.1日1回の治療では最大耐量に達しないため.分割照射の優位性は明らかではありません。 併用療法を受ける患者さんは.体調が良く.肺機能が良好であることが必要です。
予防的頭蓋内照射
頭蓋内転移はSCLC患者の最大50％に認められ.脳転移癌の症状発現後の放射線治療は完全にコントロールすることが困難であり.死亡率も高いとされています。 無作為化および非無作為化試験により.予防的頭蓋放射線治療（PCI）は脳転移の予防に有効であるが（6％対20％）.生存期間を有意に延長しないことが示されている。 さらに.放射線治療は.特に単回照射で3Gyを超える線量や.化学療法との併用で.晩期二次性神経障害を引き起こす可能性があります。 化学療法終了後の低用量PCIは.神経毒性が低い。
PCIに関するすべての無作為化試験を含むメタアナリシスでは.PCIによって3年脳転移率が58.3%から33.3%に25%減少し.3年生存率が15.3%から20.7%に35.4%向上したことが示されています。 これは.PCIが脳転移を遅らせるのではなく.むしろ予防することを示しています。 本試験の広範な期間の数は少ないが.彼らもまたPCIの恩恵を受けている。
医師は患者にPCIの価値と副作用を伝え.PCI実施前に話し合うことが必要である。 メタアナリシスに基づいて.我々は.限定的寛解（カテゴリー1）の患者に対する全脳予防を強く推奨し.広範な寛解（カテゴリー2B）の患者に対しても考慮することができる。 PCIは24Gy（8分割）～36Gy（18分割）を推奨し.低線量分割放射線治療（1.8～2Gy/回）を推奨する。 PCIは神経毒性を高める可能性があるので全身化学療法と併用してはならない。
早期SCLCに対する外科的切除術
早期のSCLCと診断される患者さんは5％未満です。 臨床病期が（T1 ~ 2, N0）のSCLCは.外科的切除を考慮すべきである。 また.リンパ節や局所組織に浸潤していない場合は.縦隔鏡や術後外科的病期分類を行う必要があります。 外科手術（肺葉切除.縦隔リンパ節郭清）が成功した場合は.定期的な術後化学療法が推奨されます。 術後補助化学療法を行うと.5年生存率が35-40%になるのに対し.手術単独では5%未満となります。 リンパ節転移のない方は.リンパ節転移陽性の方よりも化学療法単独で治療できる方が優先されます。 縦隔浸潤のあるものは一般に予後不良であり.これらの患者には術後化学療法＋胸部放射線療法を推奨する必要があります。
T1-2N0を超える病期分類の方は.手術の効果はありません。 米国肺癌研究機構がSCLCの治療における手術の位置づけを評価するために実施した前向き無作為化試験。 本試験では.ステージI（T1.N0またはT2.N0）の患者さんは含まれていません。 病期が限定されている患者さんには.CAV化学療法を5サイクル行い.効果があれば手術単独群と手術＋放射線治療群に無作為に割り付けました。 生存曲線は2群に分かれず.生存期間中央値は16ヶ月.2年生存率は20％であった。
まれに.術中の凍結切片でSCLCと診断され.肺葉切除とリンパ節郭清はできるが.腫瘍が大きすぎるため片側肺全摘はできず.肺機能低下により術後治療が危うくなる場合があった。
臨床試験に参加しない患者さんの管理
臨床試験はSCLC治療の現状をほぼ表しており.ある程度の進歩は見られるものの.これまでの臨床試験に基づくSCLC治療の原則・基準は良い結果をもたらしていない。 したがって.患者さんには臨床試験への参加を強く勧める必要があります。
限局期の患者に対しては.化学放射線療法との同時併用が推奨され.白金製剤/ペディポシドを基本とした化学療法を4サイクル行い（カテゴリー1の推奨）.胸部放射線療法は1サイクルまたは2サイクル目に1.8Gy/日以上の線量（総線量45Gy）で開始すべきです（カテゴリー1の推奨）。 PCIは完全寛解の方にお勧めします。最初の数年間は2-3ヶ月に一度の経過観察と胸部X線検査をお勧めします。また.喫煙を続けると毒性が増し.生存期間が短くなるので.患者さんには禁煙をお勧めします。
SCLCの患者さんは二次原発腫瘍を発症しやすいので.2年後に新たな肺結節が現れたら二次原発部位と考えるべきでしょう。 広範なステージの患者さんには.標準的な併用レジメンによる十分な化学療法が推奨されており.新しい治療法が待ち望まれています。
小細胞肺がん（SCLC）の治療について
以下に推奨する治療は.国立がん研究センターとメイヨー・クリニカル・センターが提唱する治療原則に基づくものです。
ほとんどの患者さんには診断時に明らかな転移があるため.腫瘍の病期と組織分類は治療計画を決定する上で非常に重要な要素です。 差の少ない病期分類では生存率に大きな差がないため.実際の小細胞肺がん患者の治療は.先に述べた複雑なTNM病期分類ではなく.名称の定義が難しい拡散期と限局期で行うことがほとんどです。 現在.限局期の小細胞がんは胸の片側の臓器と縦隔.鎖骨上リンパ節に限局した腫瘍を指し.拡散期は腫瘍が広範囲である場合を指しますと考えられています。 これらの患者さんは.しばしば遠隔転移を伴います。
限局期SCLC
化学療法は.患者さんの1/3しか診断されない限局期SCLCの治療の主軸となります。
化学療法では.微小管の形成を阻害するビンクリスチン.DNAやRNAの合成を阻害するアドリアマイシンなど.細胞分裂のサイクルに作用する細胞障害性物質が用いられます。 これらの薬剤は.細胞分裂のプロセスを標的とするため.他の細胞よりも急速に分裂する細胞に対して大きな影響を及ぼします。 化学療法による脱毛症や骨髄移植などの副作用がある。
完全寛解した患者の35%から65%は治療後2年経っても中枢神経系（CNS）の病変が残っているため.寛解した患者には予防的頭蓋放射線治療（PCI）が必要となることが多いですが.PCIによる神経毒性効果についてさらなる研究を行い.生存率の面での有益性を確認する必要があります。
治療方法
1.化学療法と胸部放射線療法の併用は.以下のいずれかのレジメンで行うことができる。
o EC：シスプラチン＋シスプラチン＋4000〜4500cGyの胸部放射線治療
o ECV：ペディアライト＋シスプラチン＋ビンクリスチン＋胸部放射線治療4500cGy
また.完全寛解の患者さんには.CNS転移を防ぐために予防的な頭蓋放射線治療（PCI）を行う必要があります。
1.肺機能低下または予後不良の患者に対する複合化学療法（PCIを併用する場合と併用しない場合）。
選択性の高い症例では.化学療法後または化学療法＋胸部放射線療法後の外科的切除（PCIを併用する場合と併用しない場合）。
新しい薬物療法.異なる投与量.原発巣の外科的切除.新しい放射線療法レジメンと技術.放射線療法のタイミングなどが検討されており.有効な知見がないNSCLCとSCLCに対する免疫療法の適用も含まれています。 自家骨髄移植を用いた大量化学療法は長年研究されていますが.生存期間を延長する効果はほとんど証明されていません。 小細胞癌の生物学的特性に関する知識が徐々に増えるにつれて.新しい因子が同定され.オートクライン増殖因子とその受容体.インターフェロンなどの役割がさらに研究されるであろう。
肺がん患者の生存率の低さと新しい治療法の必要性から.多くの患者が臨床試験グループに登録され.未確認の薬剤が使用されている。 臨床研究においては.実験的治療を推奨する前に.未確認の薬剤で治療する際の倫理的配慮.患者の苦痛を増大させる可能性などに特に注意を払う必要がある。
びまん性ステージのSCLC
びまん期の患者さんに対する化学療法レジメンは限局期の患者さんに使用されるものと同様であり.転移が広範囲に及ぶため胸部放射線療法はほとんど行われません。