最近.てんかんを伴う結節性硬化症の治療について質問される患者さんに立て続けにお会いし.患者さんのご迷惑にならないよう.まとめておく必要があると感じています。てんかん専門医にとって結節性硬化症は.頻繁に遭遇するものの.まだ比較的まれな疾患である。正確には.常染色体優性遺伝の疾患である。(ちなみに.てんかんの分野では.ごく.ごく一部の人にしか遺伝せず.てんかんの患者さんは.子孫に遺伝する心配はありません)。一般的な主症状は.頭部のCTスキャンで見える脳室周囲の点状石灰化病巣.主に頬にできる線維血管性腫瘍（または脂腺腫）.体の複数の部位に見える色素沈着皮膚斑（白斑やコーヒー色のずれ）.心臓の横紋筋肉腫や腎臓の血管筋脂肪腫.精神遅滞.発作などです。
結節性硬化症に伴うてんかんの多くは乳幼児期から小児期に始まり.大人になってから出現することはほとんどありません。やはり主に脳の障害を伴い.その一部は精神遅滞を伴います。結節性硬化症の他の症状は基本的に治療不可能.あるいは治療の必要がないため.発作のコントロールが治療の第一の目標になります。
しかし.残念ながら私の経験では.結節性硬化症を伴うてんかんは本当に治療不可能なのです 精神遅滞と合わせるとさらに治療が難しく.ほとんどの患者さんが数種類の薬に頼って維持しても.発作を完全にコントロールできなかったり.単に効果がなかったりするのです 薬の選択には.医師がゆっくりと把握し.まとめることが必要だ。患者さんは経験豊富な医師を選び.薬の処方を何度か調整して.おそらく最適な組み合わせを見つけることが望ましいと思います。頻繁に医師を変えたり.特別な奇跡的な治療法を期待しないことです。
最後に.外科的治療について一言。かつてこの病気は.手術をしても効果がないため.手術は推奨されませんでした。近年.たゆまぬ努力の結果.いくつかの新しい知見が得られています。発作の原因はやはり脳の障害ですが.CTで見られる結節状の石灰化病巣は必ずしも発作を伴うとは限りません。患者さんによっては.脳の詳細なMRI検査によって.より多くの結節状の病巣を見つけることができ（これらの病巣は石灰化しないためCTでは映らない）.MRIで見つかったこれらの病巣が必ずしもてんかんの病巣とは限りません。したがって.結節性硬化症の外科治療の鍵は.真の「てんかん原性病巣」を見極め.どの程度の切除を必要とするかであり.それは実に複雑な作業である。この5年間で.2010年末現在.結節性硬化症とはっきり診断されたてんかん患者さんを合計9例治療しましたが.今のところ無効だったのは1例だけで.良い成績だと思います（私が行ったてんかん手術のうち無効だったのは全体で20％以上）.患者さんの選択も関係していると思いますが.より複雑な結節性硬化症は結局手術をあきらめた人がほとんどでした。また.中には短期間で手術をした患者さんもいて.将来再発する可能性もあります。
結節性硬化症は.結節性脳硬化症.ボーンビル病とも呼ばれ.外胚葉の臓器の異常発達によって起こるまれな多臓器遺伝病である。1880年にDésiré-Magloire Bournevilleが初めて報告した神経皮膚症候群（別名：天疱瘡悪性母斑病）に分類され.外胚葉率が変動する常染色体優性遺伝の疾患であると言われています。
TSCは.腫瘍の成長を抑制し.細胞の増殖と分化を制御する作用を持つハマルチンとツベリンをそれぞれコードするTS1およびTS2遺伝子の変異によって引き起こされる。
[疫学]。
発症率は1/9500～1/20000である。男女比は2~3:1程度である。患者の20%~30%は家族歴が陽性で.60%~70%は家族歴が陽性でない。原因遺伝子は2種類あり.I型は9番染色体（9q34）.II型は16番染色体（16p13.3）に存在する。
I型とII型による表現型は同一であることがあります。I型では家族歴が陽性である割合が多く.II型では播種性の症例が多くなる。
[病態]。
大脳皮質.基底核.脳室下管の白質に広くグリオーシス硬化性結節が生じ.しばしばカルシウム沈着を伴い.ヘテロトピアや血管の過形成として現れることもある
脳の病理変化は.大脳皮質に硬い固い結節が多く.白質には異所性の細胞集団.脳室壁には小さな結節が見られる。皮質結節の数は1〜40個と様々で.前頭葉が最も多いが.視床基底核.小脳.脳幹.脊髄にも発生することがある。結節の大きさは様々で.直径3cm以上のものもあり.巨頭回奇形として現れることがあります。
組織学的には.結節は異常な形態のグリア細胞を含む非常に密な微細グリア線維と.カルシウム塩の沈着や嚢胞性変化を伴う正常または非定型の神経細胞結節から構成されています。脳室内に突出し.光沢のある白色で硬く見える小さな脳室下結節によって.正常な皮質構造がしばしば乱され.いわゆる「ろうそく裂け目」徴候を形成します。時には脳脊髄液の循環経路を塞ぎ.水頭症の原因となることもあります。また.白質内の異所性核は.主に脳室壁と大脳皮質の間にある神経線維の少ないグリア細胞や変形した神経節細胞で構成されています。
大脳の病変は一般に悪性化の可能性はない。皮膚の脂腺腫は.過剰に成長した皮脂結合組織と拡張した毛細血管から構成されています。
この疾患はしばしば網膜神経膠腫.心臓および腎臓の腫瘍または奇形と関連する。甲状腺.胸腺.乳房.胃.腸.肝臓.脾臓.膵臓.副腎.卵巣.膀胱および子宮の腫瘍も認められる。
遺伝的特徴】。］ 一般に.親の常染色体に病的な遺伝子があることを意味します。そのような遺伝子が1つでも次世代に受け継がれれば.子孫は病気にかかる可能性があります。遺伝の特徴としては (1)両親の少なくとも一方がこの病気を持ち（ヘテロ接合体）.遅発性で代々受け継がれる (2)男女どちらの子孫もこの病気を発症しうる (3)子孫の基本的に1/2は病気を持つ (4)血縁結婚は意味がなく.両親が病気でなければ.一般に子供は病気を発症しない（新しい遺伝子変異が起きない限り） (5)血縁のない結婚では病気を持つことはない。
臨床症状】.
1. 皮膚症状
典型的な皮膚変化としては.色素脱失斑.顔面血管線維腫.手足の爪線維腫.鮫肌様斑点などがあります。すべての子どもにこれらの変化が起こるわけではありません。この病気では.時にコーヒー牛乳のような斑点ができることがありますが.その数は多くありません。
90％の子どもで.出生時に色素脱失斑が見つかり.白色で周囲の皮膚と境界がはっきりしていて.楕円形などの形をしています。色素脱失斑がユーカリの葉のような形をしていることから.ユーカリ葉斑と呼ぶ文献もある。大きさは長さ.直径ともに1cmから数cmと様々です。体幹や四肢に非対称に分布して見られ.まれに顔面にも見られます。頭皮に見られることもあり.その場合は毛髪も白くなります。色素脱失斑は.黄色人種や黒色人種では健康診断で容易に発見できますが.白色人種では発見しにくいことがありますが.紫外線（Wood’s lamp）下では容易に確認できます。
色素沈着斑の数は.数個から10個以上と.患者さんによってさまざまです。健常者では.1〜2個の色素脱失斑が見られることもありますが.これは診断上何の意味もありません。また.患者さんによっては.紙吹雪のような不規則な形の小片の色素脱失斑が.より多く.クラスターとして見られることもあります。
これらは皮脂腺ではなく.血管と結合組織で構成されています。色は赤褐色または皮膚と同系色で.皮膚に盛り上がり.丘疹状または融合して小斑点となり.滲出物や分泌物のない滑らかな状態を示します。鼻の側面や鼻唇溝の皮膚に散在し.数が多いと下顎や時に額にまで及ぶことがある。
顔面血管線維腫は出生時にはみられず.4～10歳を過ぎると徐々に増加します。この徴候は診断的価値がありますが.すべての患者さんにこの徴候があるわけではありません。手指（足指）爪の線維腫は.手指（足指）爪の周囲や爪の下に.小さな肉質の結節のように存在します。男児より女児に多く.思春期以前はあまりみられません。多発性の指(足)爪線維腫はこの病気の診断的価値があります。 体幹や背中の両側に鮫肌状の斑点が多く.皮膚はやや隆起し.境界が不規則で表皮が荒れている患者さんもおり.この病変は思春期以降に20〜30％にみられます。出生時に額の皮膚がやや隆起した斑点が見られる子もおり.本症の診断に有用です。
2.眼病変
TSCの網膜病変は.1921年にVander Hoeveが網膜母斑様不整形腫瘍の構成を初めて説明し.現在では網膜母斑様不整形腫瘍が星状膠腫であることが明らかになっています。腫瘍の形態は.平坦な半透明損傷（70％）が最も多く.次いでイチゴ状の結節性損傷（55％）.この2つのタイプの間の移行型（9％）であった。30％の患者は.同時に2つ以上の形態の網膜奇形を有していた。網膜奇形以外にも.眼瞼の血管線維腫.非麻痺性斜視.眼球構造の欠損などの眼病変が確認されている。
3. 3.心血管系病変
TSCの心臓病変は主に心臓の横紋筋肉腫であり.通常.複数の部屋に発生する。6歳以前では.半数以上の患者が無症状であるか.腫瘍の退行性変化を認めることがあります。最も頻度の高い臨床症状は不整脈で.致死的な場合もあります。TSCの不整脈は乳幼児の突然死につながるが.出生前に超音波検査で初めて診断されるため.外科的に治癒させることが可能である。
TSCの主な血管病変は動脈瘤ですが.一般的ではありません。大動脈.頸動脈.腋窩動脈.腎動脈.頭蓋内動脈に発生することがあります。個体は巨大または多発性で.頭蓋内動脈瘤の中には多嚢胞性肝を伴うものがあり.これは隣接遺伝症候群の現れと考えられる。組織学的には動脈瘤の動脈壁の弾力性が失われ.マルファン病と類似している。動脈瘤の破裂の可能性が高いため.現在は選択的修復手術が好まれている
4.肺の病変
TSCの肺の主病変は.リンパ脈管筋腫症です。この病変の発生率は.一般集団に比べTSCで有意に高い。肺組織の小胞が高弾性平滑筋細胞によって歪曲されているのが特徴です。胸部CTスキャンでは.薄壁の肺胞を認めます。組織学的には.気管支樹と肺胞隔壁に散在する結節性線維腫性組織を示す。TSCの肺症状としては.乾性咳嗽.喀血.呼吸困難または自然気胸が最も多く.重症例では呼吸不全となり.生殖年齢層に多くみられる。肺リンパ脈管筋腫症は予後不良であり.特異的な治療法はありません。報告されている症例のほぼ全てが女性に発生しています。
5. 5.腎臓病変
TSCにおける腎病変は.神経系に次いで多く.主な臨床症状および死因の一つです。腎血管筋脂肪腫はTSCにおける最も一般的な腎障害で.男性よりも女性に多く.圧倒的に両側性です。TSCにおける腎細胞は.色素性神経堤細胞の移動と分化に由来しています。TSC腎血管筋脂肪腫の平滑筋細胞のほぼ半数がプロゲステロン受容体陽性に染色され.プロゲステロン受容体陽性のTSC血管筋脂肪腫はすべて50歳以下の女性に発生しており.性ホルモンがTSC腎症の経過に関与している可能性が示唆される。血管筋脂肪腫の症状としては.サルコペニア性血尿が最も多く.次いで肋骨腹部の痛み.触知可能な腹部腫瘤.高血圧が挙げられる。直径3?5cmを超える腫瘍の出血の可能性は35％であり.出血を防ぐために直径3?5cmを超える腎血管筋脂肪腫に対しては選択的に手術を行う必要がある。
Daboraらは.腎血管筋脂肪腫を合併したTSC患者の76％が精神遅滞を呈し.より重症であることを明らかにした。腎血管筋脂肪腫を合併しないTSC患者の精神遅滞は44％に過ぎない。O′Callaghanらはまた.学習障害を併発したTSC患者の100％が腎血管筋脂肪腫であったのに対し.正常な知能を持つTSC患者の38％のみが腎血管筋脂肪腫であったことを発見している。
腎嚢胞性疾患は.TSC患者に2番目に多い腎臓病変です。TSC患者の半数近くが腎嚢胞を有し.腎血管筋脂肪腫と併発することがあります。嚢胞の多くは多発性で両側性である。一般に嚢胞の大きさと数は時間とともに増加するが.Ewaltらは10人中5人の小児で嚢胞が自然に消失することを見いだした。腎嚢胞は腎血管筋脂肪腫に比べ.高血圧や腎不全を引き起こしやすい。
6. その他の症状
網膜結晶腫瘍も本疾患の特徴的な症状のひとつで.通常は眼球の後極に位置し.黄色または灰黄色でわずかに輝き.円形または楕円形で.表面はわずかに隆起し不規則で.視床の半分から2倍の大きさの歯車状の縁があります。その他の眼症状としては.小眼球症.緑内障.結晶性混濁.白内障.硝子体出血網膜色素変性症.網膜出血.原発性視神経萎縮などがあります。
合併症 多臓器・多組織への浸潤が多く.ほとんどすべての臓器・組織が侵される可能性があります。腎不全.心不全.持続性てんかん.呼吸不全などの合併症が起こることがあります。
画像診断
X線：頭蓋内石灰化点をプレーンフィルムで確認することができます。
CTを使用します。
1.CTプレーンスキャンでは.脳室下管の両側と脳室周囲に.高密度の結節性影が多数認められ.一部は石灰化.時に皮質や白質に小さな結節性石灰化が多数認められ.その密度は脳室壁石灰化より低く.縁は明瞭ではありません。
2.非石灰化結節のエンハンススキャンは.占拠効果なくエンハンスすることができます。
3. 3.脳溝の拡大など脳の萎縮を認めることがある。
4. 頭蓋内巨細胞性星細胞腫の場合.側脳室間隙の軟部組織腫瘤を認め.壊死部は低密度を示す。腫瘍の固形部分はエンハンスメントスキャンで強調されることがあります。また.閉塞性水頭症を伴います。
MRIでの発現。脳室下結節.②脳白質異常.③皮質結節.④脳室下巨細胞性アストロサイトーマ.⑤嚢胞性異常信号。
診断基準】。
主な指標
1.顔面血管線維腫。
2.多発性指(足)爪線維腫。
3.大脳皮質結節（組織学的に確認）。
4.脳室下結節または巨細胞性星細胞腫（組織学的に確認されたもの）。
5.脳室内に伸展した多発性脳室下石灰化結節（X線学的に確認）。
6.多発性網膜星細胞腫。
二次的指標
1.心臓横紋筋肉腫（組織学的または放射線学的に確認されたもの）
2, その他の網膜奇形または無色斑。
3.脳結節（放射線学的に確認されたもの）。
4.非石灰化脳室下結節（放射線学的に確認されたもの）。
5.鮫肌状プラーク。
6, 前頭部プラーク。
7, 肺リンパ脈管筋腫症（組織学的に確認）。
8.腎血管筋脂肪腫（組織学的または放射線学的に確認される）。
9.結節性硬化症多発性嚢胞腎（組織学的に確認）。
三次指標
1, 色素欠乏性斑点。
2, 皮膚の “山吹色 “のような色素欠乏症の斑点。
3.腎嚢胞性病変（放射線学的に確認されたもの）。
4. 乳歯または永久歯の不規則なエナメル質破壊窪み。
5.直腸ポリープ奇形（組織学的に確認されたもの）。
6.骨の嚢胞性変化（X線学的に確認されたもの）。
7.肺のリンパ脈管筋腫（放射線学的に確認されたもの）。
8.白質「移動性痕跡」または灰白質異所性（X線学的に確認）。
9, 歯肉線維腫。
10.腎臓以外の臓器の血管筋脂肪腫（組織学的に確認されたもの）。
11. 乳児けいれん。