薬物不応性てんかんの患者さんで.てんかん原性の焦点がはっきりしない場合や.てんかん原性の焦点ははっきりしているが外科的に除去できない場合.頭蓋内電気刺激を検討することができます。てんかんに対するDBSの標的は.視床下部前核（ANT）.視床下核（STN）.小脳.海馬など多岐にわたる。治療メカニズムとしては.以下のようなものが考えられる。
(1) 発作関連神経回路への干渉。
(2) 高周波刺激により.大脳皮質におけるてんかん様放電を抑制する。
DBSのターゲットの中でも.ANTは最も研究が進んでおり.以下では視床前核電気刺激（ANT-DBS）を中心に解説します。
I. 概要
1937年.Papez JWは.海馬が前庭と乳頭体節核を経由してANTに線維を送り.ANTが帯状束.側脳室壁辺縁管.海馬傍皮質を経由して海馬に線維を戻すという古典的ループを説明した [8]．パペーズループに関わる構造の画像変化は.他のてんかんと同様に内側側頭葉硬化症の患者に見られることから.ANTを含むパペーズループの構造がてんかん発作に関与していると推測される。動物実験では.ANTを高周波刺激すると発作閾値が上昇すること.ANT核は小さくDBSのターゲットとして適していることが示され.ANT-DBSによるてんかん治療が試みられている。
患者さんの選択
ANT-DBSで臨床治療を行うてんかん患者は.一般的に以下の特徴を有する：頻繁な転倒を伴う部分発作と著しく損なわれたQOL.12～18ヶ月間の治療で少なくとも2種類の抗てんかん薬に反応不良であること。ANT-DBS は迷走神経刺激やてんかん原性焦点切除術が無効であったてんかん患者にも考慮されることがある。
II. 外科的アプローチ
患者に定位ヘッドフレームを装着した後.MRIスキャンを行い.再構成されたMRI画像上でANTを標準脳アトラスに従って大脳原点から5mm傍.12mm上方に位置させる。微小電極が側脳室を横切った時点では細胞放電は見られず.ANT表面に到達するまで細胞放電を記録することができる。術中の頭皮脳波には刺激に伴う脳波変化が観察されるが.ANT以外にも視床の他の核を刺激しても同様の脳波変化を示すことがあり.このような脳波変化は電極がANTにあることの証明にはならないことに注意する必要がある。刺激電極を除去した後.メドトロニック社の3387型電極を電極の各接点が視床内に位置するように埋め込み.電極を固定し.刺激発生器を鎖骨下に埋め込んだ。
III. 術後治療
術後にCTやMRIで電極の位置を確認します。刺激発生器の電源は術後10日以内に入れることがほとんどで.初期の刺激パラメータは.周波数90～130Hz.パルス幅60～90μs.電圧4～5Vで.間欠刺激は連続刺激と同様の効果があるが.間欠刺激の方がエネルギー効率が良いため.間欠刺激を選択することができる。具体的な刺激パラメータは，効能に応じて調整する必要があり，間欠刺激はLitt B[sの論文を参考にすることができる。1分オン.5分オフ。
IV. 臨床的有効性
ANT-DBSのてんかん治療における有効性は.次の3つの側面に関連していると考えられる。
1.微小破壊効果。Velasco Fは.電極植え込み直後に患者の発作頻度が有意に減少し.その後刺激パラメーターを調整しても発作抑制にそれ以上の効果がないことを発見しましたが.最近の研究では.微小破壊効果により発作頻度が減少しないことを発見しました。
2. ANT-DBSの直接刺激効果：Kerriganらの研究では.5例中4例で発作頻度が有意に減少し.刺激装置をオフにすると発作頻度が有意に増加することが明らかにされました。
3. ANT-DBSの長期的な刺激効果：ある研究では.術後3年目にDBSをオフにした患者1名が.依然として1年以上の効果を維持できていることが分かりました。
薬剤不応性てんかんに対するANT-DBSの研究は徐々に行われているが.そのほとんどはサンプルサイズが小さい。表1は.ANT-DBSが発作頻度を少なくとも50％減少させることを示唆する6件の先行研究である。両側内側側頭葉硬化症のてんかんは.側頭葉外てんかんや特定が困難なてんかんと比較して.ANT-DBSによく反応し.発作頻度を75%減少させることができる。
V. 合併症と副作用
ANT-DBSの合併症や副作用は.ほとんどが軽度か一過性のものです。手術やハードウェア関連の合併症としては.前頭葉の小さな血腫.ハードウェア関連の皮膚破壊や感染症.刺激関連の副作用としては.妄想.眼振.幻覚.食欲不振.無気力などが挙げられます。
1. 中心核DBS
中枢神経核をてんかん治療のターゲットとしたのは.中枢神経核が皮質下上位系の統合構造であり.脳幹および中脳からの線維を受け.広範な大脳皮質に投射していることから.全般てんかんの病態に関与している可能性があるというPenfieldの推測に基づくものであった。オープンスタディの結果では.中心核のDBSを施行したLennox-Gastaut症候群の患者13名において.発作頻度が80％減少し.QOLが有意に改善したが.別の二重盲検クロスオーバー対照試験では.発作に対する中心核のDBSの有意な有効性は示さなかった。全体として.中枢核のDBSは全般てんかんには有効かもしれないが.部分てんかんに有効かどうかはまだ不明である[。
2. STN-DBS
動物実験では.STNを抑制する薬物や電気刺激により発作が抑制されることが証明されている。30ヶ月の追跡調査を行った症例では.両側のSTN-DBSにより部分てんかんの発作頻度が81%減少した。STN-DBSは発作頻度を64.2%減少させただけでなく.発作の重症度も減少させました。
3. 尾状核DBS
尾状核ループは.尾状核頭部.視床.大脳新皮質の間に存在します。尾状核の活性化は皮質ニューロンの過分極と関連しており.この皮質の抑制がてんかん様放電を抑制する可能性があります。尾状核頭部を低周波刺激（4-8Hz）すると.発作時のてんかん様放電.扁桃体・海馬の放電.てんかん様放電の汎化が抑制されるという研究報告がありますが.さらなる臨床研究は不足しています。
4.小脳電気刺激
小脳電気刺激のメカニズムは.パケノ繊維の活性化により小脳から視床への興奮性投射が抑制され.視床から大脳皮質への興奮性投射が減少し.最終的に大脳皮質の興奮性が低下するというものであろう。他の2つの研究でも.脳波による良好な発作制御が示された。しかし.14名の患者を対象とした二重盲検比較試験では.わずか2名で良好な結果が得られている。したがって.小脳刺激の臨床的有効性は.さらなる研究によって確認される必要がある。
5. 5.海馬電気刺激
海馬は側頭葉てんかんの発症に非常に重要な役割を担っています。ある研究では.難治性側頭葉てんかん患者10名に海馬深部電極を装着したところ.短期海馬刺激により7名で部分発作と二次性全般化強直間代発作が有意に減少し.長期海馬刺激により3名で発作が消失し.短期記憶への影響は認められませんでした。7名の患者を対象とした14ヶ月間の追跡調査では.海馬電気刺激により1名の患者で発作が消失し.3名の患者で50％以上減少し.2名の患者で25％減少し.1名の患者では効果がみられませんでした。
6.大脳皮質の電気刺激
上記のDBSで用いられる刺激モードは.主にオープンループ刺激.すなわち設定されたパラメータに従って一定の電気刺激パルスを発生させるものである。RNSは.頭蓋骨に埋め込むことができるパルス発生器.4つの接点を持つ電極（皮質電極と深部電極）.およびプログラマブルコントローラで構成されています。RNSは脳波情報を記録・保存し.医師はその脳波情報に基づいて電気刺激の閾値や刺激パラメータを設定することができる。刺激パラメータは.周波数1～333Hz.電流1～12mA.パルス幅40～1000μsが設定でき.刺激による発電量は25μC/cm2以下と非常に低強度で脳組織にダメージを与えず.この間欠刺激による神経組織損傷のリスクは比較的低いとされています。
Fountasらの研究では.8人の患者で平均9.2ヶ月の経過観察が行われ.7人で45％以上の発作の減少が確認された。Andersonらはまた.RNSが発作頻度を50-75%減少させ.発作の悪化やハードウェア関連の重篤な合併症はなく.刺激関連の副作用はまれで.パラメータ調整で消失することを示しました。しかし.RNSのバッテリーは急速に消耗し.11-20ヶ月で交換が必要であることに留意する必要があります。
VI. まとめ
薬物不応性てんかん患者がてんかん原性局所切除術に適さない場合.頭蓋内電気刺激を治療に考慮することができる。現在の研究では，頭蓋内電気刺激，特にANT-DBS，STN-DBS，海馬電気刺激が発作を抑制できることが示されているが，大規模サンプルでの前向き無作為化対照二重盲検試験がないため，てんかんに対する頭蓋内電気刺激の有効性と安全性をさらに検討する必要がある。また.頭蓋内電気刺激がよく効くてんかんのタイプ.最も効果の高いターゲット.最適な刺激パラメータやモダリティなども今後の研究の焦点になると思われます。