経口抗凝固薬や抗血小板薬は心血管疾患の予防に広く使用されているが.近年.OADに伴う脳出血の報告が徐々に増加しており.関与する薬剤はヘパリン.ワルファリン.レゾルシノライド.アスピリン.クロピドグレルである[1-2]。 OADは自然脳出血患者の10〜16.6％に関連すると報告されている[2-3]。 OADは高血圧.アミロイド脳血管障害に次いでSICHの主な原因となっていることが指摘されている[4]。 2009年10月から2012年8月までに当科に入院したOAD-ICHの7例を以下に要約する。
1.臨床データ
1.1 一般データ
表1に示すように.7例中.男性4例.女性3例であり.年齢は49～77歳.平均68.86歳であった。 ワルファリン内服2例.アスピリン内服1例.抗血小板2剤併用療法（クロピドグレル＋アスピリン）4例であった。 7例中2例に高血圧.3例に脳梗塞.1例に糖尿病の既往があった。
1.2 臨床検査
入院時に国際標準比.プロトロンビン時間.活性化部分トロンボプラスチン時間.プロトロンビン時間.フィブリノゲン（FIB）.血小板数などのルーチンの血液検査と凝固機能が行われた。 INRは1例で正常以上.6例で正常.TTは4例で正常以上.FIBは3例で異常.PT.APTT.TT.FIBは3例で正常.血小板数は6例で正常.1例でやや少なかった。
1.3画像検査
CT頭蓋検査は全例で実施。頭蓋MRIとMRAは1例実施。大脳基底核に出血2例.うち1例は脳室系に侵入。 小脳半球内出血1例。 両側前頭側頭屋根に急性硬膜下血腫1例。 多発性皮質下脳内血腫2例。 脳内血腫を伴う広範な脳挫傷1例。 多発ラクナ梗塞2例。 対側基底核領域に古い梗塞巣を認めた1例。 大脳白質変性1例。
1.4 治療
ワルファリン内服中の2例にはビタミンKを静注した。1例はINRが基準値を超えていたため.新鮮凍結血漿と術中プロトロンビン複合体の間欠輸血を行い.もう1例はINR.PT.APTTが正常であったため.FFPやPCCの治療は行わなかった。 他の2例には特別な治療は行われなかった。
3症例は外科的に.4症例は非外科的に治療され.2症例は顕微鏡的に血腫を除去し.1症例は腹腔鏡的に血腫を除去した（図1）。
OADは10～14日の病勢安定後に再開し.全員低用量アスピリン（50～100mg/日）に切り替え.INRを定期的にモニタリングした。
2.結果
発症6ヵ月後のグラスゴー予後スコア（GOS）は3例で2.1例でそれぞれ3と4.2例で5であり.死亡例はなかった。 手術した3例とも術後早期に両側後頭部梗塞を発症した。
3.考察
ワルファリンはクマリン系に属し.臨床で最もよく使用される経口抗凝固薬である。 ビタミンKの還元を阻害することにより抗凝固作用を発揮し.グルタミン酸残基を含む凝固第II.VII.IX.X因子を抗凝固生物学的活性のない前駆体相にとどまらせる[7]。 ワルファリンの代謝は.遺伝子多型の影響を受け.多くの薬物.食物.病状の影響を受けるため.臨床効果と副作用の両方に個人差が大きい[7]。 ワルファリンの投与量は.その有効性と安全性を確保するために.主にINRをモニタリングすることによって臨床的に調整される。 現在認められているワルファリンの抗凝固療法の基準はINR2.0～3.0であるが.人種や地理的な違いにより.出血や凝固機能も大きく異なる。 一般にアジア系の患者は欧米系の患者よりも凝固機能が低く.出血しやすいと考えられており.低強度の抗凝固療法を行うことが推奨されている。 われわれの患者においてINRを2.0にするのに必要なワルファリンの量は比較的少量であるが，INRが2.0未満であっても出血のリスクがある患者もいることを示した研究もある [8]。 われわれの6人の患者では.出血時のINRは0.8から1.5の間であった。 INRに絶対的な “安全 “範囲はないことは明らかである。
WICHの機序は不明であり.経口抗凝固薬を介した血管傷害または血管修復過程の阻害に関連している可能性がある[2]。 しかし.INRが目標範囲外でない患者の約39.3％でWICHが起こっている［2］。 INR検査は主に凝固第VII因子と凝固第X因子.プロトロンビン複合体に感度があり.第IX因子の低下には感度が弱いため.INRによる抗凝固の判定は不正確であると報告されている。 そのため.INRが正常範囲内にコントロールされていても.再出血の危険性があります[9]。
SICH後の継続的な出血は.破裂した血管が急性出血後にゆっくりと出血し続ける継続的なプロセスであり.SICHの初期段階における増悪と死亡の主な原因の1つである。 出血が続く期間が長いことはOAD-ICHの重要な特徴である。 現在では.SICHにおける出血の持続はほとんどが発症から6時間以内に起こり.6時間から24時間の間に起こるものは少数であり.24時間以降に出血が持続することはほとんどないと一般的に受け入れられている[8]。
OAD-ICHに対する治療の原則は.他のSICHに対するものと同様であるが.凝固の補正が関与しているため.わずかに複雑である。 手術が必要な場合は.術前のINR.PT.APTTから術中の凝固状態を予測することはできないため.INR.PT.APTTが正常であろうとなかろうとPCCを準備することを推奨する。
結論として.OAD-ICHはINRが正常で.出血期間が長く.予後不良な患者にも起こりうる。
①軽症頭蓋大脳損傷後も.出血巣や挫傷巣の出現や進展を適時に発見するために.注意深い観察とダイナミックな画像モニタリングを行うべきである；
②出血の少ない患者に対しては.手術のタイミングを逃さないように.画像モニタリングの期間を延長し.撮影頻度を増やして出血の増加を適時に発見するよう努めるべきである；
③特に高齢者では.出血の少ない患者でもOAD-ICHを発症する可能性がある。 特に高齢者では.抗凝固療法の強度を慎重に管理し.モニタリングとアドボカシー活動を強化する。