レーバー遺伝性視神経症（LHON）は.最も一般的なミトコンドリア障害の一つです。 1858年にVon Graefeが初めて報告し.1871年にTeodor Leberが16家族から55例を集め.独立した遺伝性疾患であることが確認された。 病因は不明であったが.1988年にWallanceらがミトコンドリアDNAの変異が本疾患と密接に関係していることを明らかにし.LHONの病因研究に新しい一歩を踏み出した。 しかし.遺伝子の関係やエピスタシス.病態などについては.まだ多くの疑問が残されており.さらなる研究が必要である。 本稿では，LHONの病態と臨床研究について概説したい。
1.臨床試験
1.1 疫学
LHONは母系遺伝性の疾患で.男性に多く.欧米では男女比が3：1または9：1.中国では6：4程度で.黄色人種の女性で発症率が高いことが示されています。 思春期（18～23歳）に発症する傾向があり.最短で1歳.最長で70歳にもなる病気です。 わが国では明確な発症例は報告されていない。 LHON の主要な変異遺伝子座は 11778.14484.3460 の 3 つであり.LHON 患者の約 90％.11778 に変異を有する国内患者の約 66％を占めていることが知られている。 11778変異は白人LHON患者の約69％を占め.T14484CとG3460Aはそれぞれ14％と13％である。 欧州では.G11778A変異が約50％を占め.G3460A変異が35％.T14484C変異が20％を占めています。 日本ではLHON11778遺伝子座は最大91.7％または87％で変異しており.残りの2つの遺伝子座の変異はそれほど多くないとされている。 これらのことから.本疾患の発症率や変異座に民族差があることが示唆された。
1.2 クリニカル・プレゼンテーション
1.2.1 臨床的な症状
LHONの患者さんは.通常.発症に明らかな原因はなく.体温上昇や疲労感を伴う人もいます。主な臨床症状は.両眼同時または連続する急性または亜急性の中心性視野欠損で.通常は色覚の低下が先行します。患者さんは通常.発症時に明らかな不快感はなく.少数の人は眼痛や眼を回すと引きつったような痛みを感じることがあると言われています。 難聴や骨格の変形などの異常や.多発性硬化症に類似した症候群があります。 また.患者さんの中には心機能障害を持つ方もおり.このような患者さんの心疾患治療も眼病変の回復に有効であると考える研究者もいます。 Zuo Wei らは.LHON 患者 30 名の 53.3%に心電図異常があることを確認した。 LHONは眼症状だけでなく.多くの臓器系が関与していると思われます。
1.2.2 臨床的病期分類
1996年.NikoskelainenによるOphthalmologyでは.この病気を一般的に3つのステージに分類している。
(1) 前臨床：視床は鬱血し.視床上および隣接する微小血管の著しい拡張と湾曲.乳頭周囲神経線維層の浮腫性混濁を認め.FFAでは急速な静脈充填と動静脈シャントが認められるが.漏出は認めない。
(2) 急性期：上記の徴候がより顕著で.時に椎間板周囲出血を認める。FFAでは充填時間がより早く.視床の上・下側頭部に主に動静脈分枝が豊富で.血管壁の側頭部で蛍光が停滞し.椎間板束の血管床は縮小し充填が遅延している。
(3）萎縮期：視床の側面の小動脈が細くなり.毛細血管が減少し.神経線維の帯または楔が徐々に広がり.視床の側面は淡白になり.進行すると上記の変化はより広範囲になり.視床全体と末梢神経線維層が侵されます。 中国では明確な臨床病期分類はありません。 早期診断は困難ですが.治療や予後のために重要な疾患です。
1.2.3 身体検査
LHONの患者さんでは.初期の視覚誘発電位（VEP）に大きな変化はなく.後に振幅の減少や潜時の遅延が見られることがあります。 急性期に蛍光の漏れがない網膜血管造影は.臨床診断を助ける指標の一つとなっている。 smithは.視神経乳頭周囲の拡張した毛細血管微細動脈変化.視神経乳頭周囲の神経線維層の腫脹.視神経乳頭からの漏れのないことをLHON患者の病初期の三徴と考えた。 その後.各国の学者によって確認され.LHONの古典的概念として使用されている。 Giacomoは.OCTを用いて.LHONを発症していないすべての患者さんにおいて.視神経線維層の厚さが対照群と比べて薄いこと.LHONの患者さんでは側頭葉が最初に影響を受けること.視神経線維のびまん性損傷が女性よりも男性で顕著であることを明らかにしました。 なお.中国における本試験の対応報告はありません。
1.3 診断基準
LHONの明確な診断基準はなく.研究では末梢血の遺伝子による診断が最も簡単であると結論付けられているが.末梢血と視神経のミトコンドリア遺伝子の変異率は異なり.偽陰性になりやすいため.臨床症状も同時に合わせて診断する必要があり.家族遺伝歴.発症年齢.眼底三徴候は特に重要であるとされています。 LHON の一次三座位が特定されない場合でも.また.明確な家族歴がない場合でも.これらの臨床症状 がある場合には.本疾患を強く疑わなければならない。 全遺伝子スキャンの利用には臨床的な価値もあり.当院でも新しい変異遺伝子座を繰り返し見てきました。
2.病態
2.1 遺伝的背景
ミトコンドリアの間質.内膜.外膜.内膜と外膜の間の空間には.さまざまな酵素や酵素群が貯蔵されている。 マトリックスには.ミトコンドリアDNA（mtDNA）.mtDNAの複製と転写に必要なタンパク質.タンパク質合成のためのミトコンドリアリボソーム.その他の機能（クエン酸サイクルや脂肪酸のβ酸化など）のための酵素が含まれている。 ヒトのミトコンドリアDNAは.16,569個の塩基対を含む円形の二本鎖の閉ループ分子である。mtDNAは自己複製が可能で.染色体から独立した遺伝システムである。 mtDNAには2種類のrRNA.22種類のtRNA.13種類のポリペプチド鎖（チトクロームB.チトクロームC.酸化酵素サブユニットI.II.III.ATPaseサブユニット6.8の2成分.呼吸鎖NADH脱水素酵素サブユニット：ND1.ND2.ND3.ND4）を含むmRNAがコード化されています。 (nd2.nd3.nd4.ndl4.nd5.nd6）。 複合体II（コハク酸デヒドロゲナーゼ）だけが核DNAによってのみコードされている。 このように.ミトコンドリアゲノムは酸化的リン酸化の制御に重要な役割を担っているのです。 ミトコンドリアタンパク質の大部分は核ゲノムにコードされており.細胞質内で翻訳されてミトコンドリア内に導入される。 したがって.核内遺伝子もミトコンドリア機能に重要な役割を担っている。
ミトコンドリアの遺伝的特性。
(1) 母性遺伝：ミトコンドリアは細胞質内に存在するため.父親からの核遺伝子のみが卵に入って配偶子を形成し.受精卵中のミトコンドリアの大部分は母親から来るため.ほとんどのミトコンドリア病は母性遺伝する。
(2) 異質性：mtDNAの遺伝子はコンパクトに配置されており.一部の遺伝子は互いに重複することがあるが.Dタブと呼ばれるスーパーロングの間の87bp領域は.ほぼ全ての構成遺伝子に使用されている。 核内遺伝子と異なり.ミトコンドリアには1～10個のmtDNAが存在し.各細胞には数百～数千個のmtDNAコピーがある。各細胞のmtDNA分子はすべて同一であり.これを均質性と呼ぶが.mtDNAに変異が起こると細胞内に野生型と変異型の両方のmtDNAが共存することになり.不均質性と呼ばれるようになる。
(3）mtDNA変異の表現型：mtDNA変異の表現型は核遺伝子の発現とは異なり.主にある組織における変異型と野生型mtDNAの相対比率とその組織のミトコンドリアATP生産への依存性によって決定される。 変異したmtDNAの数が.臓器や組織の機能異常を引き起こすのに十分なレベルに達することを.「閾値効果」という。 つまり.変異型mtDNAがある組織で表現効果をもたらすかどうかは.変異型mtDNAと正常mtDNAの相対的な比率と.その組織がミトコンドリアのATP生産に依存する程度に依存するということです。 変異型mtDNAの組織ごとの発現量の差は.これらの組織のミトコンドリアエネルギー依存性の程度と密接に関係しており.中枢神経系.網膜.心臓.骨格筋.肝臓でエネルギー依存性が高く.酸化的リン酸化機能の欠損がしばしば見られる。
(4) mtDNA変異の多さ：mtDNA変異の頻度は核遺伝子の16倍以上であり.修復機構を持たないため.加齢とともに体細胞に変異が蓄積し.酸化的リン酸化機能が低下し.エネルギー生産が組織のエネルギー需要の閾値を下回り.臨床症状が現れるまでに至る。
(5）変異の種類：ミトコンドリア変異は.ミスセンス変異.生合成変異.欠失変異.コピー数変異に分類される。 LHONのこれまでの変異は.すべて複合体I.III.IVの酸化的リン酸化サブユニットにおけるミスセンス変異であった。
(6）遺伝子の傾向：mtDNAの複製速度は単位時間あたりの長さに比例する。細胞質に露出したmtDNAは酸化的損傷を受けて様々な変異を起こしやすく.酵素による保護もないため.変異したmtDNAは正常サイズのmtDNAより増殖に有利であり.時間の延長とともに.異常mtDNAは体細胞に蓄積されやすくなっている。 の傾向がある。
LHON 疾患の発症にはミトコンドリア遺伝子の特徴が密接に関係しており.以下の要因が示唆されている。
2.2 LHONの病態
1988年.WallanceはLHON患者のミトコンドリアデオキシリボ核酸部位11778に.グアノシン（G）がアデニン（A）に置き換わる突然変異を発見した。 この突然変異は.還元型coI（NADH）デオキシゲナーゼサブユニット4（ND4）遺伝子がコードする呼吸鎖の340位のアミノ酸をアルギニンからヒスチジンへ変え.この位置から人間は鞭毛虫より進化を遂げたという。 1991 年.Huoponen らは新しい mtDNA 変異を同定した。ND1 遺伝子の 3460 位がアラニンからスレオニンに変化しており.LHON と確実に関連することが確認された。 この遺伝子座の変異に加え.13708遺伝子座の変異もこれら14家族で見つかった。 Yenらはこの疾患のミトコンドリア突然変異を4つのグループに分類した。主要な突然変異グループは3460.11778.14484.2つのまれな遺伝子座は14459と14495.仮説的な可能性のある突然変異は14459と14495であった。 は11個.コンパニオン変異は9個で.合計25個です。 これらの変異遺伝子は.主にmtDNA内のNADHデヒドロゲナーゼに存在する。 11778.14484.3460を除いて.他の変異遺伝子座も一次的なものである可能性があるが.そのメカニズムはよく分かっていない。 LHON の変異の多発が視力低下に必要であるとする研究者もいるが.証明はされていない。 実際.2つの主要な変異遺伝子を持つ患者さんで.まだ発症していない人がいることも分かっている。 また.LHON細胞内のいくつかの基礎となるmtDNAハプログループの存在は.表現型発現の主要因ではないものの.mtDNA変異部位の存在.表現型.発現に影響を与えている可能性がある。
ある研究では.これら3つの主要な変異部位では.すべての患者が複合酵素IとコエンザイムQ10基質の相互作用に障害を有していた。したがって.LHONの変異は.コエンザイムQ結合部位とユビキノン中間体に影響を与え.安定性を低下させることが示唆された。 もう一つの要因として.ミトコンドリアの呼吸鎖は好気性細胞の源である95％のスーパーオキシドイオンがあります。 細胞内の呼吸鎖が阻害されるとフリーラジカル代謝が亢進し.酸化的損傷により今度は呼吸鎖が阻害されることになります。 この酸化的損傷と呼吸鎖機能不全の自己拡張的な循環傾向は.特にミトコンドリア損傷に極めて敏感な中枢神経組織において.ミトコンドリア損傷につながる可能性がある。 また.視神経のふるい板より手前の無髄部分でミトコンドリア呼吸活性が高いことが示唆されている。 視覚系のこの部分は.ミトコンドリア機能障害.特にコエンザイムIの異常に対してより敏感である可能性がある。
保因者が発症するかどうかの主な原因は不明で.核内コード化因子.ミトコンドリア産物.ミトコンドリア代謝のいずれもがLHONの表現型発現に影響を及ぼすと考えられる。 しかし.ミトコンドリアの生理的特性は.次のようなことが関係していると考えられる。
(1) 様々な組織におけるミトコンドリアの分布の違いとボトルネック現象：卵母細胞の初期には.mtDNA分子の数は減少して数百から成熟卵母細胞では約10万に成長するので.卵母細胞は異なるレベルの突然変異を持つことができます。 そのため.母親から生まれる子供の突然変異のレベルや病気の発症を予測することは困難である。
(2) 加齢の影響：mtDNA変異の頻度が高いこと.加齢に伴い体細胞にmtDNA変異が徐々に蓄積すること.酸化的リン酸化が低下すること.正常組織と比較して視神経のエネルギー要求量が高いことなどが.視神経が主な関与組織である理由の一つであると思われます。 また.個体における組織のエネルギー消費と蓄積は.視力低下のタイミングと程度を決定します。 加齢に伴いミトコンドリアのエネルギー産物が減少することから.LHON患者の視力低下発症のタイミングは.ミトコンドリア機能の劣化の臨界値のドメイン値を反映している可能性があります。
(3）遺伝的異質性：Howell らは.6 世代にわたる英国の LHON の家系を調査した。 この系統では.2つの枝に複雑な人種分離パターンを示す11778の変異遺伝子座があり.もう1つはホモの野生型.4つはヘテロ接合型であった。 さらに.11778の対立遺伝子関連-人種分離があり.18と19の患者ヌクレオシド5471遺伝子座のG：A非エピソームの多型が家族に存在する。 このように同じmtDNA分子にユニオン・レースが分離することから.この2つの置換は同時に.あるいはほぼ同時に起こることが示唆される。 しかし.1つの家系でミトコンドリア対立遺伝子が高い確率で分岐していることから.2つの置換の起源と分岐の歴史は複雑であることが示唆された。 つまり.ある枝では.ベクターがその後変異遺伝子型を高レベルに分離し.他の枝では.野生型または変異型表現型のダブルが存在し.実質的にホモ接合となったのである。 いくつかの発症家系と非発症家系における LHON の一次変異の異質性の程度は.視力低下のリスクと関連していると思われるが.分子 的に LHON と同定される患者の大部分において.異質性は発症患者のごく少数の血液中に検出されるに過ぎない。
(4) 内外環境要因：全身性疾患.栄養不足.薬物影響.毒素など.直接的または間接的にミトコンドリア代謝を阻害し.その結果.疾患表現型の発現を誘発または増大させるもの。 慢性毒性や環境要因の研究が進み.これまでの LHON の変異はすべて複合体 I.III.IV の酸化的リン酸化サブユニットのミスセンス変異であった。 LHON 患者はミトコンドリアでの酸化的リン酸化異常や酸化的酵素活性.チオシアン酸酵素活性が低下し.慢性喫煙.シアン含有物摂取.環境汚染などで患者の体内にシアンが蓄積すると細胞内のシトクロム C 酸化酵素が長期に渡って阻害されてミトコンドリア表現型をさらに悪化させると考えられています。 シアンが体内に蓄積されると.チトクロームCオキシダーゼが阻害され.ミトコンドリア変異後の酸化的リン酸塩障害をさらに悪化させ.罹患リスクを高めることになる。 しかし.カルボキシコバラミンやチオ硫酸ナトリウムなどのシアン解毒剤による治療では.病気の進行や視機能障害を防ぐことはできないことが分かっています。 したがって.この研究はまだ進行中である。 特に.栄養不足が顕著なキューバでは.11778変異座の患者においてLHONの発症率の増加は見られなかった。 タバコと過度のアルコールが視力低下の一因となることを示唆する対照群試験は存在しないが.大規模な対照群試験でこの結論を証明することはできなかった。 その他.Ethambutol などの LHON に有害な因子.抗ウイルス療法も LHON 変異を持つ患者に有害である可能性が示唆されている。Alfredoa は.喫煙が LHON の危険因子であるが.高血圧と高コレステロール血症の発生率は対照群より低いことを明らかにし ている。 中国での研究報告はなく.この結果はより深く研究される必要があります。 出産やインスリン依存性糖尿病などの内分泌疾患はLHONの引き金となることがあり.この内分泌疾患の改善が間に合えば.患者さんによっては視力の回復がある程度期待できます。
(5) 多発性硬化症：LHONの評価は.通常.遺伝子解析以外の補助的な検査によって制限されます。 LHON 患者の CT や MRI 検査では.多発性硬化症を示唆する患者やジストニア.基底核の障害を持つ患者を除いては正常である。 1992 年に Harding らによって LHON の原因となるミトコンドリア DNA 変異が MS 患者にも見られることが初めて発見され.その後.欧米の研究者によってミトコンドリア DNA 変異と MS との関連について多くの研究 がなされた。その結果.LHONの原因となる3つの主要なミトコンドリアDNA変異遺伝子座11778.3460.14484がMS患者にも認められ.中でも11778が最も多いことが判明した。 視覚障害はあるが.脱髄疾患を示唆する徴候や症状はない男児に.広範なT2高信号の脳室白質変化を認めた。 LHONの2名の患者さんでは.CT.MRI.眼窩超音波検査で視神経鞘の拡張が確認されました。 LHON患者の急性視力低下期にはMRIは通常正常であったが.数ヵ月後のMRIで視神経の眼窩内区間にT2高信号が認められた。 一方.アジアからの報告は少ない（日本のみ）だけでなく.その結果も大きく異なり.mtDNAの変異はMSの発症に関連しないと考えられています。 Jueqian Zhouは.末梢血中のミトコンドリアDNA 11778変異を持つ18人のMS患者を調べた。 MS患者にはミトコンドリアDNAの変異は検出されなかった。 著者らは.これはヨーロッパと比較してアジアではMSの発生率が著しく低いことと関係があるのではないかと推測しています。
2.3 LHONとアポトーシス
近年.mtDNAとアポトーシスの相関について研究が進んでいる。pitkeaneらは.呼吸鎖のNADHデヒドロゲナーゼ複合体に欠陥があると.細胞培養中に大量のスーパーオキシドが生成されることを発見した。 Danielson らは.3460 と 11778 の変異座を持つ LHON 患者が Fas によって引き起こされるアポトーシスに感受性があることを発見し.アポトーシスが LHON 神経損傷の過程に重要な役割を果たすと推論している。 真島は.酸化ストレスとアポトーシスが本疾患患者の臨床変化を引き起こすかどうかを明らかにするために.EPHX1遺伝子の純粋なHis113とTP53遺伝子の純粋なArg72を有する本疾患患者は.これらの遺伝子型を持たない患者に比べて発症が早いことを発見した。したがって.酸化ストレスとアポトーシスに関連する核遺伝子制御多型は.本疾患の発症に関与することが示唆された Floreani らは.3460 と 11778 の重度の変異を持つ LHON 患者の血球では.すべての LHON 患者の細胞質で superoxide dismutase が減少し.GPx と GR 活性が減少していたものの.すべての LHON 患者の細胞質で GR と MnSOD 活性が減少していることを見いだしました。 これらの結果は.LHONの変異遺伝子座を持つ細胞.特に臨床的に表現型の大きな変異を持つ細胞では抗酸化機能の低下が見られ.この障害はガラクトースのような酸化ストレスにさらされる環境でより顕著になることを示唆している。Battistiらは.電子顕微鏡.血液レオロジー.寒天ゲル電気泳動.ミトコンドリア膜電位アッセイを用いて.LHON患者6人と正常者6人を調べ.その結果.LHON の患者では.コントロールに比べてアポトーシスの割合が高く.ミトコンドリアがアポトーシスのプロセスに関与していることがわかった。 このように.個人によって異なる酸化的ダメージと.突然変異の発現に重要な役割を果たすレドックスダイナミックバランスには.直線的な関係があることが提案されています。
小澤は.mtDNAの酸化的損傷とそれが引き起こす変異が酸化的リン酸化遺伝子に損傷を与え.それが呼吸鎖に関連する酵素の異常を引き起こし.ミトコンドリアの酸化的リン酸化機能障害をもたらし.活性酸素（ROS）の生成を促進して.呼吸鎖機能のバランスをさらに崩していると推測している。 このサイクルは最終的に細胞死につながる。 フリーラジカルは主に塩基を直接酸化的に修飾することでmtDNAの塩基を攻撃し.酸化的に修飾された塩基は複製時にミスマッチを起こしやすく.突然変異の原因となる。 Wang Jianyongらは.11778点の変異を持つLHON家族の血清一酸化窒素（NO）と一酸化窒素合成酵素（NOS）を検査し.患者は保因者に比べてNOSが高いことを明らかにした。 LHON ファミリーにおけるフリーラジカルと抗酸化物質の変化を調べたところ.血清スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）濃度が患者.正常キャリアともに正常群に比べ有意に高く.グルタチオン（GSH）は患者において正常群より有意に高く.LHON正常キャリアでは血清グルタチオン転移酵素（GST）とGSH濃度が正常対照群より低いことが判明しました。 の研究では.まださらなる観察が必要です。
3.ラボラトリースタディ
現在までのところ.LHONでは初期の視神経病理は報告されておらず.局在や本来の損傷はよく分かっていない。Kerrisonらは.81歳の女性オーストラリア人LHON患者の剖検で視神経線維.視神経節細胞層.視神経萎縮を発見している。 電子顕微鏡で見ると.神経節細胞封入体ではカルシウムが二重層に閉じ込められており.ミトコンドリア石灰化の存在が示唆された。 急性視力低下が数年続いた3名の患者の病理組織学的および形態学的解析の結果.重度かつ広範な視神経線維の喪失が確認された。 末梢神経と一次大径神経線維束だけが残っている。繊維は嚢胞状に瘢痕化し.変性ダストが散在し.軽微な炎症症状を呈していた。 この研究者は.選択的な神経節細胞（P-cell – primordial cells, immortal cells, persistent cells）の損失を提唱している。
ミトコンドリア変異病の研究に適した動物モデルは存在しない。 一方.トランスコンドリアセルモデルは.ミトコンドリア変異疾患の研究のための主要な現代的ツールである。 1996年.Junはトランスミトコンドリアセルモデルを用いて.14459遺伝子変異LHON患者における外来標的mtDNAの機能発現と生物学的病態を研究した。 ミトコンドリア複合酵素Iの活性が39％低下していることがわかった。
4.治療と予後
LHONの表現型については.異なる変異遺伝子座で同様の臨床症状を示し.主要3遺伝子座の変異表現型すべてで自然な視覚回復が見られるなど.まだ多くの疑問が残されています。 しかし.回復率にはばらつきがあり.11778遺伝子座の変異を持つ136人のうち自然回復したのはわずか4％.14484人は37〜65％であった。 さらに.14484を持つ患者は.11778と3460の変異遺伝子座を持つ患者よりも有意に視力が良かった。Oostra [34]は11778.3460.14484の3つの一次変異LHON患者の視覚予後を調査し.4484遺伝子座の視覚予後が最も良く.次いで3460遺伝子座.11778遺伝子座の変異を持つ患者の視覚予後は最悪であった。 オーストラリア.オランダ.アメリカで.視力低下を起こした患者さんを2年間追跡調査したところ.14484遺伝子座の変異を持つ患者さんは高い確率で視力が回復していることがわかりました。 Tong Estらは.レーバー病のWallace変異の有無は視力回復の予測に有意ではなく.重度の神経合併症を持つ者は11778遺伝子座の変異を持たないことが多いことを明らかにした。 結論として，LHON 患者の一部で視力が自然に回復したという非管理的な有効性の報告は，注意深く受け止めなければならない。 この自然回復のメカニズムは不明であり.真の自然回復かどうかを明らかにするためには.長期間の追跡観測が不可欠である。
LHONの特効薬はありません。 1960年代後半に日本で提唱されたLHON患者に対する頭蓋骨切除術による交差型くも膜癒着の解除は.120例以上において約80%の患者の視力を改善したが.視神経の血管状態を外科的に変化させることでそのような効率を得られるとは考え難い。 ホルモンショック療法が効かなくなった後にLHONを併発する可能性があることに気づくのが一般的である。 コエンザイムQ10.コハク酸.ビタミンK1.K3.C.B1.B2など.抗酸化作用を持つ天然由来のミトコンドリア代謝の補酵素が視力回復に関与する可能性を示唆する研究もある。 1999 年の Yoles によれば.LHON 患者 28 例中 14 例に Idebenone（ハイドロキノン） とビタミン B2.C を併用したところ.視力回復に差が出たという。 Zuo Weiらは.LHON患者28例に対して中医学と西洋医学を併用し.46.5％の総有効率を得た。 神経保護作用や抗結節性アポトーシス作用を持つと考えられる因子は.LHONの急性視力低下.両眼発症の予防.高リスク無症候性家系のメンバーに対する予防治療などに用いられているが.有効性は今後の観察研究によるものである。
LHON などのミトコンドリア病に対するヘテロ接合体発現遺伝子治療 は.今後.より有望な治療法のひとつになると思われる。 この治療法は.核コーディング転座により.正常な遺伝子でコードされたmtDNAを合成し（ND4はヌクレオチド11778部位）.細胞質でタンパク質をコードする不活性化アデノ随伴ウイルスベクターに挿入し.ミトコンドリアへ取り込ませるものである。 このタンパク質は.11778遺伝子座を持つ細胞質ヘテロ接合体の生存率を3倍に高め.ATP合成産物を正常なmtDNA細胞質を含むレベルまで貯蔵する。この治療法もさらに研究が必要である。
5.アウトルック
LHON の病態の一端をミトコンドリア遺伝子の遺伝的特性で説明することができる。 まず.これまでの LHON 家系はすべて母系遺伝であり.発症はほとんどが若年成人である。これは.ミトコンドリアの細胞内不均一性の存在により.異常 mtDNA が時間とともに体内に蓄積され.” α “に到達する mtDNA 遺伝子傾向と関連性があると考えられる。 発症に至る「閾値効果」。 同時に.視神経は酸素要求量が多いため.この病気の「標的」ともなっています。 LHONについては.現代では多くの研究がなされていますが.まだ多くの未解決の問題が残っています。 特に.LHON患者の母系家族全員がmtDNAの変異を持つにもかかわらず.臨床症状を呈さない者がいることなどは顕著な問題である。 したがって.mtDNA変異の存在は表現型の発現に重要であるが.病態を引き起こすには十分でない可能性がある。異なるタンパク質をコードする異なる遺伝子の多座変異mtDNAは.なぜ視神経に限局しているのに.同じ臨床表現型を発現するのか.ミトコンドリアの遺伝的特徴から推測すると.年齢とともに変異遺伝子が徐々に増加し.患者の病状が徐々に悪化するはずだが.なぜだろう？ 不完全な表在性で.男性発症の傾向があることから.核.ミトコンドリア遺伝子や環境因子など他の因子が病態に関与していると考えられる。LHONの発症時には.すでに著しい視力低下があり.視神経乳頭は青白く.通常ホルモンショック療法は無効であるという。 LHON の病態メカニズムや性質については.遺伝学的.生化学的.生理学的.病理学的.漢方医学的な側面からさらに検討する必要があ る。 治療薬です。