肺がん検診プログラムの基本的な目標は.肺がんへの進行リスクが高い人を見分けることである。喫煙はゴールドスタンダードの危険因子であるが.他の環境因子や遺伝的因子もリスクを高めると考えられる。以下は.スクリーニングの対象とすべき高リスク群を特定するために.新たに知られるようになった肺がん進行の危険因子についてのレビューである。
喫煙
1. 積極的な喫煙
タバコの煙は.肺がん発症の主要な変動危険因子であり.死亡に関連する肺がん全体の85%を占める タバコの煙と肺がんの因果関係は.1939年に初めて報告されました。それ以来.タバコの煙による肺がんのリスクはしっかりと確立されています。タバコの煙には4,500種類以上の化合物が含まれており.そのうち50種類以上が.特に遺伝的素因を持つ集団において.分子レベルでの発がん性突然変異のリスクを高める発がん物質であることが知られている。タバコの煙と肺がんリスクには用量効果関係がありますが.タバコの煙への曝露にリスクのないレベルはなく.喫煙者の肺がん相対リスクは非喫煙者に比べて20倍近くあります。タバコの煙を止めると.肺がんのリスクは減少します。しかし.転職した元喫煙者も.非喫煙者と比べて肺がんリスクが高いことがわかりました。その結果.（タバコの煙への）曝露の強さや禁煙からの期間にかかわらず.現在の喫煙と元喫煙の両方が肺がんの危険因子とみなされることになったのです。
NCCNの肺がん検診ルールでは.喫煙歴30パック年以上（55〜74歳）を肺がんの最高リスク群とし.NSLTの対象基準（Tier1）に基づき.検診を推奨しています。喫煙歴のパックイヤーは.1日に吸うパック数に喫煙年数を掛けたものと定義された。喫煙歴が30パック年であっても.禁煙期間が15年未満の人は最高リスク群に属します。
2. 副流煙への暴露
(a) 肺癌と副流煙（環境タバコ煙.「受動喫煙」.嫌煙とも呼ばれる）への暴露との関係は.1981年に発表された疫学研究で初めて示唆されました。それ以来.いくつかの研究や合成相対リスク予測により.受動喫煙が非喫煙者の肺がんリスクを因果関係で増加させることが示唆されている。しかし.NCCN委員会は.その関連が弱く.かつ変動的であるため.受動喫煙を独立した危険因子とは見なさないことにした。したがって.このNCCNガイドラインでは.受動喫煙は.肺がん検診を考慮することを正当化するほど高いリスクに曝露集団を置くことはない。
発表された37件の研究の合成分析では.喫煙者と同居する成人非喫煙者の推定相対リスクは1.24（95％CI.1.13-1.36）であることがわかった。25件の研究の合成予後では.職場環境における受動喫煙への曝露の場合.肺がんリスクのRR（相対リスク）は1.22（95％CI.1.13-1.33）であることが明らかになった。6件の研究の合成前試験では.受動喫煙の暴露年数と肺がんリスクとの間に用量効果関係があることが示唆された。小児期の受動喫煙曝露と成人期の肺がんリスク（関係性）については.情報が矛盾している。小児期のタバコ煙への曝露については.肺がんを引き起こす合成RR予測は.米国を中心としたいくつかの研究で0.93（95％CI.0.71-0.92）.欧州諸国を中心とした研究で0.81（95％CI.0.71-0.92）.アジア諸国を中心とした研究で1.59（95％CI.1.18-2.15）でした。
(ii) 職業曝露 約150の因子が既知または推定のヒト発がん性物質に分類された（IARC 2002）。ヒ素.クロム.アスベスト.ニッケル.カドミウム.ベリリウム.シリカ.ディーゼル煙など.肺を特異的に標的とする発がん性物質として8つの因子が特定された。これらの因子は.リスクが高いと推定される順にリストアップされている。米国では.これらの要因について.職業が判明している曝露集団における肺がんを引き起こす平均相対リスクの計算値は1.59である。これらの発癌物質に暴露された人々にとって.喫煙者は非喫煙者よりも肺癌のリスクが高い。
(iii)家庭内ラドン暴露 ラドン（ウラン238とラジウム226のガス状崩壊物質）は.肺がんの発生と関連している。ウラン鉱山労働者の職業的被ばくによる肺がんリスクは十分に確立されている。1997年に行われた8件の研究のメタ分析では.予測相対リスクは1.14（95％CI.1.0-1.3）であった。しかし.2005年に行われた13の研究（患者個人のデータを使用）のメタ分析では.家庭内で検出されるラドン濃度と肺がん発症の間に線形関係があると報告された。ラドンガスに暴露された人の場合.喫煙者は非喫煙者よりも肺がんのリスクが高い。
(iv) がん歴 肺がん.リンパ腫.頭頸部がん.喫煙関連がん（例えば.食道がん）の生存者において.新たな原発がんのリスクが増加している証拠がある。生存している小細胞肺がん患者では.新たな原発がん（主にNSCLC）を発症するリスクが3倍高いことが分かっています。
喫煙を続け.胸部放射線治療またはアルキル化剤治療の既往がある患者では.その後の肺癌のリスクが増加した。胸部放射線治療歴のある患者さんでは.新たな原発性肺がんのリスクは13倍に増加し.アルキル化剤治療歴のある患者さんの相対リスクは9.4倍と推定されました。治療歴のあるホジキンリンパ腫患者では.アルキル化剤による治療歴がある場合の新規原発性肺癌の相対リスクは4.2.5Gy以上の（線量）放射線治療歴がある場合の相対リスクは5.9であった。
頭頸部癌では.その後の新たな原発性肺癌が同時に発生することもあれば.発生しないこともある。頭頸部がんの患者さんの約9％に新たな原発がんが認められます。これらのほとんどは扁平上皮癌であり.3分の1は肺に出現する。しかし.頭頸部がんに対する過去の治療が.タバコへの曝露に依存しないその後の新たな原発性肺がんのリスクを高めることは.データからは示唆されていない。
初発の喫煙関連肺がんの治療に成功した（例えば治癒した）患者さんや禁煙した患者さんは.喫煙を続けている人に比べて.その後の喫煙関連がんのリスクが減少することを示唆する証拠があります。
(v）肺がんの家族歴 いくつかの研究で.年齢.性別.喫煙習慣を調整した後でも.肺がん患者の第一度近親者の肺がんリスクが増加することが示唆されており.28件のケースコントロール研究および17件の観察的コホート研究のメタ分析では.兄弟姉妹・両親または（他の）第一度近親者が肺がんにかかると相対リスクが1.8（95％CI, 1.6-2.0 ）となった . このリスクは.複数の家族に肺がん患者がいる場合.あるいは若い年齢で肺がんと診断された場合.より高くなる。
肺がん（小細胞肺がん.非小細胞肺がん）については.疫学的遺伝性の高い症候群は報告されていないが.いくつかのグループが肺がん発症のリスク上昇に関連すると思われる遺伝子座を同定している。肺癌疫学研究会が中心となり.肺癌の第一度近親者が複数いる52家族のゲノムワイド連鎖解析が行われた。その後.3つのグループが.肺癌とマッチさせた対照群を対象にゲノムワイド関連性研究を行った。その結果.15q24-25に.肺癌.ニコチン依存症.末梢動脈疾患のリスク上昇と関連する遺伝子座が同定された。興味深いことに.ニコチン性アセチルコリン受容体遺伝子のサブユニット（CHRNA5.CHRNA3.CHRNB4）がこの領域に存在することが指摘された。他の研究者は最近.15q24/25の変異が.CTで評価した肺体積測定における気管支閉塞および肺気腫と関連していることを見出した。典型的な家族性がん感受性症候群［例えば.網膜芽細胞腫.Li Fraumün症候群（p53遺伝子に変異がある）］の患者では.喫煙することにより肺がんのリスクが実質的に（substantively）増加する。
(F) 患者の肺癌の既往歴（肺癌の個人歴）。
1. 慢性閉塞性肺疾患を伴うCOPDの既往は.肺がんリスクと相関がある。この相関の多くは喫煙によるもので.Yangらは.喫煙量の多い肺がん患者の12％がCOPDであることを明らかにした。しかし.統計的な調整を行った後でも.COPDと肺癌の関連は喫煙のみに起因するものではないことを示す証拠がある。例えば.1）慢性気管支炎や肺気腫の家族歴は肺がんリスクの上昇と関連し.2）COPDは非喫煙者の肺がんと関連していた。koshiolらは.分析を腺がん（非喫煙者.特に女性に多い）に限定しても.COPDは肺がんリスクの上昇と関連していることを示した。
2.肺線維症 びまん性肺線維症の患者は.年齢.性別.喫煙歴を考慮しても.肺がんリスクが高いようです（RR=8.25,95%CI,4.7-11.48）。
CI,4.7-11.48）。アスベストへの曝露歴がある患者のうち.間質性線維症を発症した患者は.線維症がない患者よりも肺がん発症のリスクが高かった。
(vii) ホルモン補充療法 HRTの使用が女性の肺がんリスクに影響するかどうかは不明である。20以上の研究が発表されているが.その結果には一貫性がない。現在入手可能な情報のほとんどは.ケースコントロール研究およびコホート研究から得られている。これらの研究を総合すると.肺癌リスクの増加との相関.影響なし.HRTの肺癌リスクに対する保護効果を発見しており.反復的に変化している。しかし.大規模ランダム化比較研究では.エストロゲンおよびプロゲスチン補充療法を受けた閉経後女性では.肺癌発生率の増加は認められなかったが.肺癌（特にNSCLC）による死亡率はHRTを受けた患者で高かった。
(viii) 高リスクのスクリーニング集団の選択 前述のように.肺がん発症のよく知られた要因は複数あり.特にタバコである。新たに結論が出されたNLSTの結果は.肺癌の高リスク集団の選択的スクリーニングを支持し.NCCNパネルは高リスク集団をスクリーニングすることを推奨している；中リスクおよび低リスクの人々は.現時点ではスクリーニングを受けるべきではない。患者選択は.NLSTの包含基準.非ランダム化試験.および/または異なるリスク基準を用いた観察研究において行われた。利用可能な情報に基づき.NCCN肺がん検診パネルは.集団が肺がんの高.中.低リスクであるかを決定するために以下の基準を使用することを推奨する。
1. 高リスク集団 NCCN専門家委員会は.以下の高リスク因子を持つ人々に対してスパイラルLDCTを用いた肺がん検診を推奨している。
2. 高リスク集団にはスクリーニングを推奨する（レベル1）。55-74歳.喫煙歴30パック年以上.元喫煙者の場合は15年以内に禁煙している。NLSTの特定の高リスク群は.COPDや他のリスク因子も有している。これらの集団はNLSTの組み入れ基準に基づいて選択されているため.これはレベル1の勧告である。先に述べたように（この議論の冒頭を参照）.NCCNのレベル1勧告は.高レベルの証拠（例.ランダム化比較試験）およびNCCN専門家パネルのメンバー間のコンセンサスに基づくものである。
NLSTによると.これらの高リスク集団に対しては.74歳まで年1回のスクリーニングが推奨されている。しかし.スクリーニングの適切な期間と.スクリーニングが適切でなくなる年齢については不明確である。
3. 3. 高リスク群（クラス2B）では.50歳以上.喫煙歴20パック年以上.さらに1つの危険因子がある場合にもスクリーニングが推奨される。これは.これらの集団が非ランダム化試験と観察情報に基づいて選択されたため.NCCN専門家委員会レベル2Bの推奨である。これらの追加的な危険因子は以前に説明されており.がんの既往.肺疾患の既往.肺がんの家族歴.ラドンガスへの曝露.職業的曝露が含まれる。NCCN専門家委員会は.情報が弱く一貫性がないため.副流煙への暴露が独立した危険因子であるとは現時点では考えていないことに留意されたい。
4.中リスク集団 NCCNは中リスク集団を.50歳以上で喫煙歴があり.肺がんの追加的な危険因子がなく20パック年以上の喫煙または受動喫煙への曝露がある人と定義している。NCCN肺がん検診パネルは.これらの中リスク集団に肺がん検診を推奨していない。これは.非ランダム化試験および観察データに基づくレベル2Aの推奨である。
NCCN Lung Cancer Screening Panelは.低リスク集団に肺がん検診を推奨しない。これは.非ランダム化試験および観察データに基づくレベル2Aの推奨である。