小細胞肺がんに対する包括的治療の進歩

小細胞肺がんの包括的治療の進歩

小細胞肺がん（SCLC）は.肺がん全体の約15％～20％を占め.気管支肺神経内分泌がんに分類され.その中でも最も多く.予後が悪いがんである[1]。治療を受けない患者は2-4カ月以内に死亡することが多い。初回治療の患者は化学療法に感受性が高いものの.耐性や再発を起こしやすく.二次治療の化学療法剤にも比較的感受性が低いため.予後不良となる。限局期SCLC患者の生存期間（MST）中央値は16～22カ月.5年無病生存率（DFS）は約20％ですが.広範期SCLC患者のMSTはわずか10カ月で.化学療法併用後の5年DFSはわずか2％にすぎません。5年DFSはわずか2％です。小細胞肺がんの包括的な治療には.化学療法.放射線療法などが含まれます。長年にわたる研究により.一定の包括的治療の規範が確立され.近年では新しい抗腫瘍薬や標的治療も積極的に探求されています。河南省人民病院腫瘍内科高天慧氏
限局期小細胞肺がんに対する化学療法
化学療法は小細胞肺がん患者に対する主な治療法である。限局期の小細胞肺がん患者の約60％〜90％は化学療法に感受性があり.45％〜75％はCRに到達することが可能である。シクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチンからなるEPレジメンとシクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチンからなるCAVレジメンは.限局期患者に対する総合効率が75〜90％.完全寛解率が50％であり.限局期患者の治療にはこの二つのレジメンが使用されてきた。これにより.EPレジメンは限局期小細胞患者に対する標準的な第一選択治療法として確立された。カルボプラチンのシスプラチンへの置換は十分に評価されておらず.無作為化第III相臨床試験では.カルボプラチンとペグ化配糖体の併用は.シスプラチンとペグ化配糖体の併用と同等の効果があり.血液毒性および非血液毒性を含む毒性が後者に比べ低いことが示唆されている[2]。241例を含むSCLC患者は.ゲムシタビン＋カルボプラチン（GC）またはエトポシド＋シスプラチン（EP）の投与をそれぞれ受け.両者の全生存期間.生存期間中央値.無病生存期間中央値に差はありませんでしたが.前者では血液毒性が.後者では脱毛と吐き気が多く見られました[3]。GI反応や脱毛症に耐えられない患者の代替治療として使用することができる。
広範なステージのSCLCに対する化学療法
初期治療は寛解率が高く.生存期間中央値を8～10ヵ月に延長できるが.ほとんどの患者は短期間で進行するため.併用化学療法は依然として広範なステージのSCLCに対する治療の主軸である。20年前.EPレジメンはSCLCの標準治療として確立され.寛解率は70～85％.完全寛解率は20～30％で.広範なステージのSCLCに適用された。日本における多施設共同無作為化第III相臨床試験では.広範なステージのSCLCに対するIP（イリノテカンとシスプラチンの併用）とEP（エトポシドとシスプラチンの併用）の治療効果を比較し.寛解率は84.4％（IP）と64.5％（EP）.生存期間の中央値はそれぞれ12.8カ月（IP）と9.4カ月（EP）（P=0.002）となっています。 002）.2年生存率は.広範なSCLC患者331人を含むHannaらによる同様の無作為化第III相臨床試験の結果.IPレジメンはEPレジメンと比較して生存率を改善せず.2つのレジメンの有効性は同等であることが示され［5］.EPレジメンの広範なSCLC治療に対する有効性は維持された。本研究の結果は.広範なSCLCの治療におけるEPレジメンの標準的な地位を維持し.IPレジメンは標準的なEPレジメンの代替となる可能性を持っています。
PS状態が悪い高齢者では.2剤併用レジメンは1剤併用レジメンよりも有効性を維持することが示されている[6-8]。第3剤を追加すると.EPレジメンに比べて奏効率が向上しますが.毒性が強くなり.生存率は改善しません [9-12]。4-6サイクルを超える化学療法レジメンはいずれも有益ではなく.EPレジメン4サイクル後の維持療法またはトポテカン療法は生存率を改善しない [13, 14]。bcl-2 は.SCLC の腫瘍形成と化学療法抵抗性に重要な役割を持つと考えられており.bcl-2 アンチセンスオリゴヌクレオチド oblimersen を拡大期 SCLC に対して EP レジメンと組み合わせて適用しても.対照群と比較して有効性が上がらず.毒性が増加した [16]。新薬は旧薬より優れた有効性を示さなかった。可能であれば.患者はさらなる有効性の向上と生存率の改善のために臨床試験に参加することが推奨される。
胸部放射線治療
併用化学療法単独は.しばらくの間.限局期小細胞肺がんに対する標準治療法であった。限局期小細胞肺がんは化学療法に感受性が高く.寛解率が高いにもかかわらず.しばしば高い胸腔内再発を伴う。1980年代に行われたプロスペクティブ・ランダマイズ臨床試験では.化学放射線療法の併用は.限局期患者の局所制御率.無故障生存率.全生存率の点で化学療法単独より有意に優れており.毒性も増加するが忍容できることが示された[17] 。11件のランダム化比較試験のメタアナリシスでは.限局期病変の患者が化学療法と併用して胸部放射線治療を受けた場合.2年生存率が5.4％（95％CI.1.1％-9.7%）増加し.局所制御率を示した9試験では放射線治療による胸腔内病変制御率が25.3％（95％CI.16.5％-34.1%）増加することを示しています [18]．同年のNew England Journal of Medicine誌に掲載された限局期小細胞肺がん患者2140人を含む13のランダム化臨床試験のメタアナリシスでは.胸部放射線療法の追加により死亡率が14％低下し.3年生存率が5.4％増加し.55歳未満の患者にはより大きな利益があることが示されている [19] 。限局期SCLCでは.EPと放射線治療の併用がCAVと放射線治療の併用よりも有効で.生存期間中央値はそれぞれ14.5カ月と9.7カ月であった（P = 0.001）。2年および5年生存率は.EP群で25％および10％.CAV群で8％および3％であった（P = 0.0001）[20]。同期化学放射線療法は.順次化学放射線療法よりも遠隔転移を減少させた（26% vs. 63%; P = 0.008）[21]。231例のLS-SCLCを同期化学放射線療法と逐次化学放射線療法に無作為に割り付け.いずれも1.5Gyの胸部放射線療法を1日2回3週間とEPレジメン化学療法を4サイクル行い.同期群は化学療法2日目に放射線療法開始.逐次群は4サイクル後に放射線療法を開始しました。生存期間中央値は同期群27.2カ月.順次群19.7カ月であり.同期放射線治療が順次放射線治療より優れていることが強く示唆された[22]。EPに同期放射線治療を併用した限局期SCLCの417例を含む無作為化臨床試験については.1日2回のオーバードライブ胸部放射線治療が1日1回の放射線治療と比較して生存率を有意に改善し.生存期間中央値はそれぞれ23カ月と19カ月.2年および5年生存率は前者が47％と26％.後者が41％と16％であった[23]。メタ解析では.胸部放射線治療の早期追加は遅延追加よりも2年全生存率を改善し.特にハイパーセグメンテーション放射線治療と白金製剤含有レジメンの化学療法の併用は.遅延放射線治療よりも早期放射線治療がより有意に生存率を改善することが示唆された[24]。日本のレトロスペクティブ臨床研究では.同側の胸水を有する限局期小細胞肺がんを解析し.胸水消失のために一次導入化学療法を受けた患者において.放射線療法を選択した者としなかった者がおり.生存期間中央値が化学放射線療法群では19.2ヵ月であったが10. 5ヵ月で.2年生存率はそれぞれ38％と25％であった。このことは.胸水を有する限局期小細胞肺がん患者は.導入化学療法後に放射線療法を追加して胸水を消失させることにより.より長い生存期間を達成できることを示唆している[25]。
予防的脳照射と脳転移の治療
脳はSCLCの好転転移部位であり.化学療法と胸部放射線療法を併用した限局期SCLCの場合.生存期間中央値は約18カ月.2年生存率は約25％.患者が完全寛解に達した後.約15％が脳転移を起こし.SCLCの脳転移発症後の生存期間中央値はわずか3～5カ月となる。完全寛解の患者さんにPCIを行うべきかどうかについては.これまでにも議論がありました。フランスの研究では.7つの臨床試験でCRに達した小細胞肺癌患者987人のプロファイルを分析し.予防的頭蓋照射（PCI）を受けた患者と受けなかった患者の生存率を比較し.その結果5.4％の確率でPCIを受けた患者の3年生存率が増加した。 PCIを受けた患者の3年生存率は5.4％増加し（15.3％対20.7％）.無病生存率は増加し（rr.0.75；95％CI.0.65～0.86；P<0.001）.累積脳転移の発生率は減少した（rr.0.46；95％CI.0.38～0.57；P<0.001） [26］完全寛解の患者に投与されるPCIは.現在.限局期SCLCの標準治療となっている。化学療法に反応した広範なステージの小細胞肺がん患者286人を分析したオランダのアムステルダム発の無作為化比較第III相臨床試験では.PCIを受けた患者では症候性脳転移のリスクが減少した（HR = 0.27（95% CI: 0.16-0.44; p<0.001））。 44; p < 0.001））.PCI後1年以内の脳転移の累積発生率は.対照群の40％に対し15％であり.PCIにより無病生存期間（HR = 0.76; 95% CI: 0.59-0.96, p = 0.02）.全生存期間（HR = 0.68; 95% CI; 0.52-0.88, p = 0.003）が延長されることが示されました。1年生存率は.対照群の13％に対し.PCI群では27％に達しており［27］.広範なステージの小細胞肺がん患者に対しては.一次化学療法の効果後に予防的に脳照射を受けることも有益であることが示唆された。PCI実施の妨げとなっている主な理由は.PCIによる中枢神経系の機能低下への懸念であり.化学療法が奏効した小細胞肺がん患者に対してPCI前後に行われた神経認知機能検査から.PCI後早期に実行機能と言語機能に有意かつ一過性の低下があること.中枢神経系以外の疾患の進行を抑制すればこの欠損はもはや顕著ではなく.この差が継続し後期に言語と運動協調性に大きな改善が見られることが示唆されている。多因子解析では.PCIの前後で有意差は認められなかった[28]。神経毒性に関する懸念から.PCI治療の短縮は提唱されていない。脳転移を起こした患者において.放射線治療が症状の軽減と生存率の向上に果たす役割については異論がない。では.脳転移における化学療法の役割についてはどうだろうか。米国で行われた有効例の第II相臨床試験では，小細胞肺癌の脳転移に対するイリノテカンとカルボプラチンの併用療法は65％の効率を示した［29］。これは，脳転移の治療における化学療法の位置づけを最初に示したことになり，さらなる検討が必要である。
難治性再発例に対する治療
小細胞肺がんは寛解率が高いが.多くは最近の再発に直面し.再発した患者の予後は不良であるが.適切な患者にはサルベージ療法による生存率の向上が期待できることが証明されている。Topotecanは.二次治療として米国FDAに承認された唯一の薬剤で.RRは10％C40％.生存期間中央値は6ヶ月であるが.骨髄抑制が強い[30, 31]。いくつかの新薬が評価され.肯定的な結果を示している。最も有望な薬剤の一つは.第三世代の合成アントラサイクリン類似物質で強力なトポイソメラーゼII阻害剤であるアミロルビシンで.イリノテカンとの併用により13例の原発性ED-SCLCを治療し.ORR100%.MST17.4ヵ月.1年生存率76.9%を達成し.この薬剤が抗SCLCにうまく応用できることを示しています [32]（Philips, 1999）。最近のレトロスペクティブな小サンプル臨床研究では.アムルビシン単独で.全生存率.原発性.原発感受性再発.難治性再発の広範囲小細胞肺がんに対してそれぞれ59%.50%.100%.46%.30 mg/m(2), 35 mg/m(2), 40 mg/m(2), 45 mg/m(2) の用量で50%.33%.69%のRRが示された。はそれぞれ50％.33％.69％.100％で.用量による毒性の差はなく.再発例の生存期間中央値は230日であり.アムルビシン単剤は.拡大期小細胞肺がんの一次治療のみならず.再発例の二次治療にも有効な薬剤であることが示唆された[33]。日本の多施設共同第II相臨床試験では.難治性再発例（16例）および感受性再発例（44例）のSCLC患者60人を対象にアムルビシンによる二次治療を評価し.全奏効率は50％と52％.無病生存率.全生存率.1年生存率はそれぞれ2.6カ月と4.2カ月.10.3カ月と11.6カ月.40％と46％であった。第II相臨床試験では.高用量ペメトレキセドのSCLCの二次治療における有効性は限定的であることが示されている[35]。
まとめ
20年以上前に小細胞肺癌の標準化学療法としてEPレジメンが確立されて以来.小細胞肺癌の有効性は著しく向上し.今日も包括的なSCLC治療の礎となっている。20年以上の努力の結果.小細胞肺癌の包括的治療において.限局期SCLCに対する化学療法への胸部放射線治療の追加.単回放射線治療に対する1日2回放射線治療の優位性.限局期SCLCに対する完全寛解後のPCI.新増悪ごとに5～10％の全生存期間の延長などの一連の進歩がもたらされました。化学療法後にCRを達成したII期SCLC患者では局所放射線療法の追加により生存期間が延長し.化学療法後にCRを達成した広範囲II期SCLC患者ではPCIの追加により脳転移の発生率が低下し.生存率が改善する可能性がある。さらに効果を高めるために.新薬や新しい併用療法レジメンが積極的に検討されています。イリノテカンとシスプラチンの併用療法は.少なくともEP療法に劣らない有効性を達成しており.広範なSCLCに対する代替レジメンとして使用できる可能性があります。また.臨床研究により.有望な抗SCLC薬であるアミロライドが同定された。しかし.pemetrexedの有効性は限定的であり.投与強度を上げて第3剤を追加する併用療法は生存率を改善できず.SCLCの長期生存率は低いままである。