全身性疾患である肝細胞がんは.早期であれば外科的切除.肝動脈化学塞栓療法.ラジオ波焼灼療法.無水アルコール注入療法など様々な局所治療が可能である。しかし.陰性の発症のため.ほとんどの肝細胞癌の患者さんは進行した肝細胞癌であり.外科的切除や局所アブレーションなどの根治的治療の機会を失っています。切除不能な進行性・転移性肝細胞癌の患者さんに対しては.現在.分子標的治療.化学療法.免疫療法を中心とした全身療法が主な治療戦略となっています。最新の国際ガイドラインや.新たに公布された2019年の衛生委員会「原発性肝がんの診断・治療基準」によって.分子標的治療が進行性肝がんの標準治療戦略となっています。しかし.肝癌の分子標的治療薬には多くの選択肢があり.どのように合理的な選択をして治療効果を高めるかは.患者さんの最大の関心事です。
まず.どのような肝臓がん患者さんに分子標的治療が必要かを明らかにする必要があります。
国際的な権威あるガイドラインと衛生部の治療基準によると.分子標的治療が推奨されるのは以下のタイプの肝がん患者さんです。
1.肝細胞癌の診断時に肝内大血管（門脈.肝静脈.下大静脈など）浸潤がある患者さん
2.リンパ節転移.肺転移.骨転移.脳転移などの遠隔転移を併発した肝癌の患者さん
3. 肝臓に複数の腫瘍があり.血管侵襲や遠隔転移はないものの.インターベンション治療の結果が芳しくない患者さん。
分子標的治療が適さない患者さんは？
肝細胞がんの分子標的治療は.国内外のガイドラインで進行性・転移性肝細胞がんの主な治療戦略として推奨されていますが.以下の患者さんは分子標的治療に適しません。
1. 黄疸.肝性脳症.難治性腹水.肝腎症候群などの重度の肝機能低下を有する患者さん。
2.体力スコアの悪い肝細胞がん患者（ECOG≧2）。
3.重篤な感染症を併発した肝細胞癌の患者。
4.活動性出血（消化管出血など）肝癌の患者。
5.重篤な心機能不全.肺機能不全.腎機能不全のある肝癌患者。
6.妊娠中または授乳中の患者さん。
現在の肝癌の分子標的治療薬とは？
ファーストラインの分子標的治療薬
第一選択分子標的治療薬とは.ガイドラインで最初に推奨され.最も治療効果の高い分子標的治療薬で.以下のものがあります。
1.ソラフェニブ
ソラフェニブは.進行性肝細胞がんに対してFDAが承認した第一選択の分子標的治療薬です。経口のチロシンキナーゼ阻害剤として.ソラフェニブはRAF/MEK/ERKシグナル伝達経路を遮断し.VEGF.PDGFRを阻害することにより腫瘍増殖と新生血管を抑制する。欧米におけるSHARP臨床試験およびアジア太平洋地域におけるORIENTAL国際多施設共同臨床試験により.進行性肝細胞癌に対するソラフェニブの有効性および安全性が確認され.肝細胞癌の標的治療の時代が到来しました。これら2つの権威ある国際多施設共同臨床試験により.人種や地域の異なる肝細胞がん患者さんにおいて.ソラフェニブの生存ベネフィットが証明されました。
2. レンバチニブ
2007年にソラフェニブが進行性肝細胞癌の第一選択薬として承認された後.ブリニブ（Brivanib）.スニチニブ（Sunitinib）.リニファニブ（Linifanib）など.多くの抗血管分子標的薬が大規模国際第III相臨床試験で上市されました。しかし.これらの薬剤はいずれも肝細胞癌の抑制効果においてソラフェニブを上回ることができず.試験はすべて失敗に終わりました。 しかし.これらの薬剤は肝細胞癌の抑制効果においてソラフェニブを上回ることができず.試験は失敗に終わりました。レンバチニブ（E7080）は新規のチロシンキナーゼ阻害剤で.2018年に行われた多施設共同オープン第III相非劣性試験（REFLECT）では.レンバチニブがソラフェニブに対して全生存OSの面で非劣性であることが証明されました。特に注目すべきは.REFLECT試験のサブグループ解析で.アジアの肝細胞がん患者.特にB型肝炎関連肝細胞がん患者において.レンバチニブの生存率が有意に優れていることが明らかになったことである。REFLCET試験に基づき.レンバチニブは日本.欧米.中国においてFDAから販売承認を取得し.CSCOガイドライン2018年版の「原発性肝がんの治療に関するガイドライン」に推奨クラスIとして記載されています。
セカンドラインの分子標的治療薬
第二選択分子標的治療薬は.第一選択分子標的治療薬が無効または耐性を示した場合.あるいは第一選択分子標的治療薬に耐えられない場合に選択される薬剤である。現在.進行性肝がんに対する第二選択分子標的治療薬には以下のものがあります。
1.レガフェニブ
長い間.ソラフェニブ治療失敗後の第二選択標的療法の探索は非常に難しく.抗血管新生低分子標的薬ブリニブ.mTOR阻害剤エベロリムスなど.多くの国際大規模第三相臨床試験は失敗に終わっている。レゴラフェニブはソラフェニブのフッ素系薬剤で.分子構造はソラフェニブと似ており.腫瘍微小環境における複数のキナーゼを阻害でき.抗血管新生作用と抗腫瘍細胞増殖作用を有する。2016年に.進行肝細胞癌の二次治療に対するRESORCE臨床研究で.レゴラフェニブがプラセボと比較して患者の生存中央値および無病生存中央値の延長が確認された。RESORCE試験に基づき.2017年.米国FDAおよび中国FDAは.進行または治療抵抗性の進行性肝細胞がん患者におけるソラフェニブに対するレゴラフェニブの投与を承認しました。
2. カボザンチニブ
カボザンチニブは.当初.進行性甲状腺髄様癌および腎臓癌の治療に使用されていた新しいマルチターゲット抗腫瘍薬です。進行性肝細胞がんを対象とした臨床試験「CELESTIAL」では.全生存期間中央値がカボザンチニブ投与群で10.2カ月.プラセボ群で8.0カ月（HR=0.76.p=0.005）.疾患制御率が両群でそれぞれ64%.33%であることが示されています。2019年1月.米国FDAはカボザンチニブを進行性肝細胞がん患者の二次治療薬として正式に承認した。現時点では.カボザンチニブはCFDAの正式承認を受けていないため.中国ではカボザンチニブを肝細胞がんの二次標的治療薬として処方することはできない。
3.レモリムマブ
AFPが上昇した進行性肝細胞癌の患者は.非常に予後不良である。ソラフェニブ治療が無効となった後.約半数の患者さんはAFPが400ng/ml以上となり.そのような患者さんには有効な治療薬が必要とされています。レモリムマブは.VEGFR2リガンドの活性化を阻害するヒトIgG1モノクローナル抗体です。前回の無作為化比較第III相REACH臨床試験では.ソラフェニブ進行性進行性肝細胞がん患者に対する二次治療として.ラモリムマブは患者の全生存期間を有意に改善できませんでしたが.ベースラインのAFPが400ng/ml以上のサブグループで全生存期間の延長が達成されました。REACH試験のサブグループ解析の結果に基づき.REACH-2臨床試験では.AFP400ng/ml以上の進行性肝細胞がん患者におけるラモルトマブの有効性と安全性をさらに評価した。その結果.ramolutumab投与群の患者さんの生存期間中央値は.プラセボ投与群よりも長かった（8.5カ月 vs. 7.3カ月.HR=0.710.P=0.0199）。また.無増悪生存期間についても.ラモルトマブ投与群がプラセボ投与群を上回ることが示唆された（2.8カ月対1.6カ月.HR=0.452.P<0.001）。REACH-2臨床試験は.腫瘍マーカースクリーニングに基づく肝細胞がん患者集団で良好な結果を得た最初の第III相臨床試験であり.ベースラインのAFPが上昇した患者の二次治療に新たな選択肢をもたらすものです。
進行性肝がん患者に対する適切な分子標的薬の選択方法とは？
肝細胞癌の分子標的薬の選択には.患者の腫瘍の状態.肝機能.身体状況.副作用発現のリスク.経済的要因などを総合的に判断する必要がある。ソラフェニブは.肝細胞がんの分子標的薬として初めて医療保険に参入し.10年以上の臨床を経てその有効性と安全性が確認され.中国では進行肝細胞がん患者の第一選択薬として最も多く使用されるようになった。レンバチニブは2018年に新たに承認された分子標的薬で.治療効果はソラフェニブに劣らず.B型肝炎感染背景の肝細胞がん患者にも有効ですが.まだ医療保険に参入しておらず.自費の標的薬となります。レギフェニブは.ソラフェニブ治療失敗後の第二選択標的治療薬として推奨されています。レジフェニブはソラフェニブよりも治療標的が広く.手足症候群.下痢.高血圧などの副作用がソラフェニブよりも顕著に現れます。したがって.ソラフェニブの副作用に耐えられない肝細胞癌の患者さんには.レジフェニブによる治療も推奨されません。このような患者さんには.メトヘモグロビンが400ng/mLを超える場合.ラモルトマブによる治療を検討することが可能です。メトヘモグロビン陰性の患者さんには.現在.カボザンチニブが第二選択標的治療薬として選ばれています。しかし.この2つの標的薬は現在.米国とEUでのみ承認されており.国内の患者さんが通常の処方箋で薬を購入するには.CFDAの承認を待つ必要があります。
第一選択.第二選択の標的治療がともに失敗した場合.どのようにフォローアップ治療を行うことができるのでしょうか？
現在.進行性肝癌に対する標準的な第三選択標的療法がないため.第二選択標的療法が無効となった患者さんの治療が進行性肝癌治療の課題となっています。現在.その解決策は主に2つの側面に分けられます。1つは.分子標的治療と組み合わせた免疫療法の臨床研究.化学療法と組み合わせた免疫療法の臨床研究.免疫チェックポイント阻害剤間の併用療法の臨床研究など.新薬の臨床研究に参加すること.もう1つは標的療法と局所療法の併用モードを導入することです。標的治療の過程で.腫瘍の進行に応じて.標的治療とインターベンションや肝動脈注入化学療法.気管支動脈注入化学療法.高周波併用免疫療法.局所放射線治療などの治療戦略を組み合わせた局所治療が行われます。進行性肝細胞癌の治療モードは.他の腫瘍型とは異なります。遠隔転移を起こした肝細胞癌の患者は.全身治療を基本として.肝臓の局所病変を治療することができる。肝臓外病変の進行がなく.肝臓内病変のみの場合は.まず肝臓内の局所治療を行い.肝臓内の広範囲の進行が局所治療を実施できない場合は.全身治療の手段を調節することができる。
まとめ
肝癌の標的治療や免疫療法の登場により.中・後期肝癌の治療は多様化・多剤併用時代に入り.多くの新しい分子標的薬の登場により.進行肝癌患者の生存期間が大幅に延長されるようになりました。今後.進行性肝がんの治療モードは慢性疾患管理モードへと変化していくでしょう。復旦大学中山病院肝臓腫瘍科は.中・後期肝臓癌の総合治療を特色としており.肝臓癌治療の全過程管理の概念を堅持し.肝臓癌の局所治療と全身治療を組み合わせ.患者の一般状態.基礎肝臓疾患と腫瘍の生物学的特徴を十分に評価し.合理的で完全な治療計画を立てています。そして.患者の治療効果を動的に観察し.治療計画を適時に修正し.絶えず改善しています。また.多くの肝臓癌患者に生存効果をもたらすために.集学的な組み合わせによる個別化治療を実施しています。