アリセプトフィルムコーティング錠 アリセプト
1.特性
ドネペジルの化学名は.（±）-2，3-ビスヒドロキシ-5，6-ビメトキシ-2-｛［1-（フェニルメチル）-4-クアニジニル］メチル｝-1H-インデン-1-オン 塩酸塩である。分子式は.C24H29NO3Cl。分子量は415.96。本剤の非活性成分は.乳糖一水和物.トウモロコシデンプン.微結晶セルロース.ヒドロキシプロピルセルロース.ステアリン酸マグネシウムです。
2.薬理効果
薬理作用 ドネペジル塩酸塩は.主に脳に存在する酵素であるアセチルコリンエステラーゼを特異的かつ可逆的に阻害する。試験管内実験における塩酸ドネペジルのアセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用は.主に中枢神経系外に存在するブチルコリンエステラーゼに対する阻害作用の1252倍であることが確認されています。臨床試験では.アルツハイマー型認知症の患者さんに本剤5mgまたは10mgを1日1回経口投与したところ.定常状態でアセチルコリンエステラーゼ活性（赤血球膜）をそれぞれ63.6%.77.3%抑制することが確認されました。
塩酸ドネペジルによる赤血球アセチルコリンエステラーゼ活性（AChE）阻害は.認知機能のある側面を調べる感性尺度であるADAS-cog尺度の変化と関連していました。塩酸ドネペジルが本疾患の一次神経病理学的過程を変化させる可能性については.これまで検討されていません。
3.前臨床試験における安全性情報
広範な動物実験により.本剤はコリン作動性神経興奮の薬理作用以外にはほとんど作用がないことが示されています。塩酸ドネペジルの催奇形性作用は.マウスの細菌エームス復帰突然変異アッセイおよびin vitroリンパ腫前進突然変異アッセイで観察されませんでした。In vitroの実験では.いくつかの催奇形性作用が観察されたが.細胞に対して有意に毒性がある濃度で.臨床試験中の患者の定常濃度の3000倍を超える濃度でのみ観察された。マウスのin vivo小核モデルでは.塩酸ドネペジルに催奇形作用は認められなかった。ラットおよびウサギを用いた長期がん原性試験において.発がん性を示す所見は認められなかった。塩酸ドネペジルは.ラットでは生殖機能に影響を与えず.ラット及びウサギでは催奇形性は認められなかったが.ヒト用量の50倍を妊娠ラットに投与すると.死産及び産子の早期生存にわずかに影響を及ぼした。
4.薬物動態
薬物動態 吸収：経口投与後3～4時間で血漿中濃度のピークに達し.血漿中濃度および曲線下面積は投与量に比例する。排泄半減期は約70時間であり.1日複数回の単回投与ではゆっくりと定常状態に達する。定常状態は投与開始から3週間以内に到達し.その後.血漿中塩酸ドネペジル濃度および対応する薬力学的活性は1日のうちでほとんど変化しない。食事はドネペジル塩酸塩の吸収に影響を与えません。
分布 : ドネペジル塩酸塩の約95%はヒト血漿タンパク質と結合しています。活性代謝物である6-O-desmethyl donepezilの血漿蛋白結合率は不明である。塩酸ドネペジルの異なる組織における分布は.明確に研究されていない。しかし.健康な成人男性ボランティアを対象とした放射線マスバランス試験では.14C標識塩酸ドネペジル単回投与後240時間で28％のマーカーが未回収であり.塩酸ドネペジルおよび/またはその代謝物が10日以上体内に存在することが示唆されています。
代謝・排泄: ドネペジル塩酸塩はプロトタイプとして尿中に排泄されるか.チトクロームP450系により様々な代謝物に代謝されますが.その中には同定されていないものもあります。14C標識塩酸ドネペジル5 mgを単回投与した後の血漿中放射能（投与量に対する割合で表示）は.塩酸ドネペジルのプロトタイプ（30%）が主体であった。6-O-デスメチル ドネペジル（11％.塩酸ドネペジルと同様の活性を有する唯一の代謝物）.デネペジル-cis-N-オキシド（9％）.5-O-デスメチル ドネペジル（7％）.5-O-デスメチル ドネペジルのグルクロン酸抱合体（3％）であった。全放射能の約57％が尿から（17％は未変換のドネペジル）.14.5％が糞便から回収されたことから.主な排泄経路は生体内変換と尿中排泄であることが示唆された。塩酸ドネペジルおよび/またはその代謝物の肝-腸管循環を示す証拠はない。血漿中ドネペジル濃度は.半減期70時間で減少する。血漿中塩酸ドネペジル濃度に及ぼす性別.人種および喫煙歴の影響は臨床的に重要ではなかった。健康な高齢者やアルツハイマー病患者におけるドネペジルの薬物動態は正式に研究されていませんが.患者における平均血漿中濃度は.若い健康なボランティアにおける値と同様でした。
5. 効能・効果
アルツハイマー型認知症の軽度または中等度の症状の治療。
6.用法・用量
成人・高齢者。初回は5mg/日を1日1回就寝時に経口投与する。初期臨床効果及びドネペジル塩酸塩の血中濃度を定常状態にするため.5mg/日を少なくとも1ヶ月間維持すること。1ヶ月間5 mg/日を投与し.臨床評価を行った後.10 mg/日に1日1回増量することができる。推奨される最大用量は10mgであり.10mg/日を超える用量は臨床的に検証されていない。治療中止後.治療中止によるリバウンドはなく.本剤の効果は徐々に減少する。
腎機能障害および軽度から中等度の肝障害のある人。ドネペジル塩酸塩の排泄は影響を受けないので.これらの患者には同様の投与法を用いることができます。
小児：本剤は小児への使用は推奨されません。
7.副反応について
主な副作用（発現率≧（以上）5%.プラセボ群の2倍）は.下痢.筋痙攣.倦怠感.悪心・嘔吐.不眠症でした。その他の主な副作用（発現率5％以上.プラセボ群以上）は.頭痛.疼痛.傷害.感冒.腹部臓器障害.めまいであった。また.失神.徐脈.まれに洞房ブロック.房室ブロック.てんかんが報告されています。
肝炎を含む肝機能の悪化はほとんど報告されていない。原因不明の肝機能の低下が認められた場合には.本剤の投与中止を検討すること。幻覚.神経過敏.攻撃的な行動などの精神障害が報告されています。解決には.減量または投与中止が必要です。また.食欲不振.胃潰瘍.十二指腸潰瘍.消化管出血の報告もある。血中クレアチンキナーゼ濃度がわずかに上昇することがあります。
8.禁忌事項
ドネペジル塩酸塩.ピペリジン誘導体又は製剤中の賦形剤に対して過敏症のある患者は禁忌である。妊婦には禁忌。
9. 使用上の注意
この製品による治療は.アルツハイマー型認知症の診断と治療に経験のある医師によって開始され.監督されるべきです。診断は認められた基準によって行われ.ドネペジルによる治療は.患者に信頼できる介護者がいて.定期的に投薬の監視ができる場合にのみ開始されるべきです。治療は.患者さんにとって有益性が持続する限り.継続することができます。ドネペジルに対する反応は.各患者について予測することはできない。重度のアルツハイマー型認知症.他のタイプの認知症.または他のタイプの記憶障害（加齢に伴う認知機能の低下など）を有する患者さんでは.十分に観察されていません。
麻酔 本剤はコリンエステラーゼ阻害剤であり.麻酔時にコクシニルコリン系薬剤の筋弛緩作用を増強する可能性がある。
循環器系 コリンエステラーゼ阻害剤は.その薬理作用により迷走神経様心拍作用（徐脈等）を示すことがあり.シックサイナス症候群等の上室性心伝導障害を有する患者では特に注意すること。失神や痙攣が報告されている。また.心ブロックや洞房空隙が遷延している患者には特に注意する必要があります。
消化器系 潰瘍性疾患の既往歴のある患者やNSAIDsとの併用など.潰瘍性疾患のリスクが高まる患者には.症状の発現に注意する必要があります。ただし.本剤の臨床試験において.プラセボと比較して消化性潰瘍や消化管出血の発生率の増加は認められませんでした。
泌尿器系 コリン作動薬は膀胱の排泄障害を起こすことがありますが.本剤の臨床試験ではこのような作用は認められませんでした。
神経系 コリン模倣薬は大発作を引き起こす可能性がありますが.発作はアルツハイマー病の症状である可能性もあります。
コリンエステラーゼ阻害剤は.コリン作動性作用があるため.喘息や閉塞性肺疾患の既往がある患者には慎重に使用する必要があります。本剤服用中は.他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤.コリン作動性システムのアゴニストまたはアンタゴニストの使用は避けてください。
運転・機械操作能力への影響 アルツハイマー型認知症そのものが.運転や機械操作の能力に影響を与えることがあります。また.ドネペジルは.主に服用開始時や増量時に脱力感.めまい.筋肉のけいれんなどを起こすことがあります。運転や複雑な機械の操作を続けることができるかどうかは.患者さんの状態によって判断する必要があります。
妊娠中および授乳中の女性
妊娠ラットを用いたヒト用量の約80倍.ウサギを用いたヒト用量の50倍での催奇形性実験では.催奇形性は認められませんでした。しかし.ヒト用量の50倍の妊娠ラットの実験では.妊娠17日目から産後20日目までの投与で.死産がわずかに増加した。また.産後4日目の仔の生存率に軽度の低下がみられたが.次のヒト用量の約15倍の低用量では異常な作用はみられなかった。ドネペジルは.妊娠中は使用しないでください。ドネペジル塩酸塩が女性の母乳を通して分泌されるかどうかは不明であり.授乳中の女性ではテストされていません。したがって.ドネペジルを服用している女性は授乳しないでください。
薬物相互作用
ドネペジルの適用に関する臨床経験は現在限られており.このため.考えられる相互作用のすべてが文書化されていない可能性があり.ドネペジルとの新たな未知の相互作用が発生する可能性があります。
ドネペジル塩酸塩および/またはその代謝物のいずれも.ヒトにおけるテオフィリン.ワルファリン.シメチジン.またはジゴキシンの代謝を阻害しない。また.ジゴキシンまたはシメチジンの併用により塩酸ドネペジルの代謝に影響はありませんでした。
In vitro in vivoのアッセイでは.チトクロームP450系のアイソザイム3A4と.最小限の関与しかしないアイソザイム2D6がドネペジルの代謝に関連していることが示されています。In vitroの薬物-薬物相互作用試験において.CYP3A4および2D6の阻害剤であるケトコナゾールおよびキニジンが.それぞれドネペジルの代謝を阻害することが示されています。したがって.これらの薬剤やイトラコナゾール.エリスロマイシンなどのCYP3A4の阻害剤.フルオキセチンなどのCYP2D6の阻害剤は.ドネペジルの代謝を阻害することが可能である。健康なボランティアに対して行われた研究では.ケトコナゾールはドネペジルの平均濃度を約30％増加させました。リファンピン.フェニトインナトリウム.カルバマゼピンおよびアルコールなどの酵素誘導剤は.ドネペジルの濃度を低下させる可能性があります。阻害・誘導作用の程度は不明であるため.類似薬物の併用には十分注意する必要があります。
塩酸ドネペジルは抗コリン薬と相互作用する可能性があり.コクシニルコリン.他の神経筋遮断薬.コリン作動薬.β遮断薬（心筋伝導に影響を与える）などの併用治療薬との相乗効果も期待できます。
10.薬物の過量投与
マウス及びラットにおけるドネペジル塩酸塩の単回経口投与のLD50は.それぞれ45及び32mg/kg.すなわちヒトの推奨最大用量10mg/日の225及び160倍であることが確認された。動物で観察されたコリン作動性興奮の用量関連徴候には.自発運動の減少.伏臥位.よちよち歩き.流涙.間代性痙攣.呼吸抑制.唾液分泌.瞳孔の収縮.筋束震え.体表温度の低下などがあります。
コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与は.コリン作動性危機を引き起こし.激しい吐き気.嘔吐.唾液分泌.発汗.徐脈.低血圧.呼吸抑制.虚脱.痙攣によって現れ.場合によっては進行性の筋力低下が起こり.呼吸筋が関与していれば致命的となりうる。
過剰摂取した患者の治療は.一般的な支持療法を行い.解毒剤としてアトロピンなどの3級アミン抗コリン剤を投与する必要があります。硫酸アトロピンの静脈内投与は.反応に応じて.初回は1mg.2mgを静脈内投与し.その後は臨床症状に応じて投与することが推奨されています。第4級アミン抗コリン薬のグリコピロレートなど.他のコリン作動薬との併用で非典型的な血圧や心拍数の反応が報告されており.塩酸ドネペジルおよび/またはその代謝物が透析（血液透析.腹膜透析.血液ろ過）により除去できるかどうかは不明である。
11．保管・使用期限
30℃以下の室温で保管し.有効期限は3年間です。
承認番号。国家医薬品登録番号 J20040020
12.製造元。
衛材(中国)薬業有限公司(Eisai (China) Pharmaceutical Co.
処方の種類。本製品は処方薬です!