チャイナ・オンコロジー・タイムズ 肺がんにおける新生血管の具体的なメカニズムを理解することは.腫瘍血管を阻害する適切な標的を見つけ.効果的な抗肺がん剤治療を開発するために非常に重要です。肺がんにおける新生血管の形成過程とそのメカニズムについて.概要を教えてください。 Yuan-Sheng Zang院長。肺がん新生血管は.肺がんの発生と進行の過程における重要な駆動因子です。1971年にFolkmanが腫瘍新生血管仮説を提唱して以来.肺がん新生血管のメカニズム研究においていくつかのブレークスルーがもたらされた。まず.肺がん新生血管の発生は.肺がん細胞.血管内皮細胞.血管平滑筋細胞.線維芽細胞.周皮細胞.炎症細胞.細胞外マトリックスなどの細胞が関与する.複数の細胞や因子が複雑に絡み合ったプロセスであることです。関与する因子としては.低酸素誘導因子（HIF）.血管内皮増殖因子（VEGF）/VEGF受容体（VEGFR）ファミリー.血小板由来増殖因子（PDGF）/PDGF受容体（PDGFR）ファミリー.線維芽細胞増殖因子（FGF）/FGFRファミリー.Delta ligand 4 pathway (DLL4/Notch) 等があげられる。具体的には.肺がん細胞の局所的な増殖が局所的な低酸素を引き起こし.それがHIFを活性化し.さらにその後の血管新生プロセスを活性化すること.VEGF/VEGFRカスケードが主役となること.PDGF/PDGFRが新血管の完全性と機能に対して役割を持ち.VEGFファミリーに対して相乗的効果を持つこと.FGF/FGFRが新血管の完全性に対する役割を持ち.DLL4/Notch経路が新血管の負のフィードバック効果を持っていることが分かっています。 第二に.他の腫瘍の新生血管と同様に.肺癌の新生血管も形態や機能の面で正常血管と大きく異なり.無秩序.不均一な分布.歪んだ形態.成熟度の低さ.支持細胞の欠如.局所的な低酸素症や低酸素症を示すことがよく知られている。 今回も.肺がんにおける新生血管を主な標的とする薬剤が進歩した。これらの抗体の1つであるVEGFを標的とするベバシズマブは.非扁平上皮組織で身体状態が良好（PS 0〜1）.脳転移がなく.出血や血栓がない肺がん患者の無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の改善に大きな効果があり.プラチナ製剤を基本とした プラチナベースの初回化学療法との併用や進行がんの患者に対する維持療法として使用できることが明らかにされました。また.ラムシルマブやアフリベルセプトなどの新しいVEGFに対する抗体が.肺がん治療薬として臨床試験で検討されており.初期試験で有望な結果が得られています。しかし.肺癌の血管新生関連因子を標的とする低分子阻害剤.例えば.VEGFR/PDGFRを標的とするSorafinibやSunitinib.VEGFR/FGFRを標的とするBrivanib.Nintedanib.VEGFR/PDGFR/FGFR Vandetanib等も指摘に値する。一方.非小細胞肺癌（NSCLC）に対するNP療法との併用では.組み換えヒト血管内皮阻害剤エンドスタジン（エンド）だけが生存利益を達成しています。 中国オンコロジー・タイムズ 1960年代から.肺がんの早期診断を実現し.肺がんによる死亡率を減らすために.国内外で検診が試みられています。近年の肺がん検診の新しい進歩についてお話しください。 ザン・ヨンセン院長 腫瘍形成の内因性因子と外因性因子を短期間で変えることはまだできないので.スクリーニングによってより多くの肺がん患者を早期に発見し.治癒のチャンスを得ることが国内外の腫瘍学の研究のホットスポットになっています。この分野では.2011年にNew England Journal of Medicine誌に掲載された米国のClinical Large-Sample Trial（NLST）が.約6万人を対象にした5年間の追跡調査の結果.低線量スパイラルCT（LDCT）が胸部単純撮影に比べて肺がん死亡率を20%.全死亡率を6%低減することを明らかにし.早期肺がんスクリーニングにLDCTを導入するようがん学界に働きかけてきました。このことは.早期肺がん検診にLDCTを用いることに自信を持つよう.腫瘍学会を勇気づけた。一方で.スクリーニングされた結節の90%以上が最終的に良性病変と確認され.病理組織を得るための穿刺.手術などの処置で被験者の0.08%が死亡したことも判明し.過剰診断.過剰治療.資源の浪費.心理的恐怖の可能性について.腫瘍学界に懸念が示されました。 早期肺癌に対するLDCT検診の是非については.第一に.NLST研究は米国で行われたものであり.民族の違いに注意を要すること.第二に.大気汚染は肺癌の重要な原因因子であり.大気汚染を主因とする患者は.大気汚染の点で中国と米国の大きな違いを考慮すれば.喫煙を主因とする患者よりも小結節性肺病巣を呈することが多いこと.などがあげられます。繰り返しになるが.大気汚染レベルが異なる中国の各地域で.LDCTでスクリーニングされた肺結節の何割が良性なのか.同じ割合が90％以上なのか.良性の割合が大気汚染状況に逆相関するのかは不明である。したがって.上記の疑問に対する答えを明らかにするために.中国国内で関連する研究を行うことが重要である。また.大気汚染による発がん作用は5〜10年遅れることもあり.上記の疑問に対する答えをダイナミックに更新していくことも必要であることに留意する必要がある。 中国癌新聞 手術.化学療法.放射線療法.分子標的治療が絶えず改善されているにもかかわらず.進行肺がん患者の予後は依然として悪く.患者の5年生存率はまだ16.6％に過ぎず.肺がん治療の新しい戦略の探索が最近の研究の焦点となっている。腫瘍免疫学と分子生物学の発展に伴い.腫瘍の免疫療法は広く注目されています。肺がんに対する免疫療法の最新の進歩について.先生のご意見をお聞かせください。 Zang Yongsheng所長。腫瘍の免疫療法は.2つの戦略的段階を経てきました。初期の第一戦略段階は.サイトカイン誘発キラー細胞（CIK）技術に代表されるように.さまざまな手段で免疫攻撃細胞を増やす.つまり「友軍」を増やすというものです。最近の戦略の第二段階は.腫瘍細胞の免疫防御機構を解体すること.すなわち「敵軍」の抵抗力を除去することであり.これはチェックポイント阻害技術に代表されるものである。長年の研究の結果.現在ではCIK技術はメラノーマや腎臓がんなどの免疫関連腫瘍に有効であると考えられていますが.肺がんへの適用はより強いエビデンスに基づく医学的根拠を待っている段階です。 近年.肺がん研究において.免疫チェックポイントのモジュレーションが注目されており.プログラム死（PD）-1受容体（PD1）とそのリガンド（PD-L1）.そして細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）という二つの「スター」に焦点が当てられています。つまり.PD1/ PD-L1とCTLA-4はともに腫瘍抗原特異的T細胞の増殖と腫瘍細胞への攻撃を阻害し.PD1/ PD-L1とCTLA-4をブロックする対応する抗体を使用することでこの作用を逆転させることができます。これまでの研究で.ニボルマブのNSCLCにおける客観的有効率（ORR）は18％であり.非扁平上皮癌で12％.扁平上皮癌で33％.ニボルマブは進行NSCLC患者の生存期間を延長できることが示されています。進行NSCLC患者の生存期間を延長し.より良い安全性プロファイルを持っています。近年.非扁平上皮がんの治療において.化学療法と標的療法の両方が大きく進歩していることを考えると.ニボルマブは「迷走するお気に入り」である扁平上皮がんに対するアルブミン結合パクリタキセルに続く新たな「お気に入り」となるかもしれません。また.本試験では.ニボルマブが肺がんに対する新たな “お気に入り “になることが示されました。 追加の研究により.肺がんにおいて.パクリタキセルとカルボプラチンの併用療法に加え.イピリムマブを順次投与すると.免疫関連無増悪生存期間（irPFS）と免疫関連最高総合有効率（irBORR）が.パクリタキセルとカルボプラチンの併用療法単独より大幅に.さらにパクリタキセルとイピリムマブを併用した場合の方が改善することがわかってきています。同期の使用 イピリムマブに関する研究発表は比較的少ないのですが.その応用は期待できます。 肺がんに対する免疫チェックポイントの調節に関する研究はまだ初期段階にあり.楽観的に見積もると.この研究段階は10年以上前の肺がんに対するEGFR TKIの研究段階と同様であることに留意する必要があります。肺がんに対するEGFR TKIの最近の研究が.私たちが知るべき多くの疑問に答えているように.肺がんに対する免疫チェックポイント療法の研究もまた.多くの疑問に答える必要があります。免疫チェックポイント療法をいつ使うべきか.ファーストライン.セカンドライン.サードラインのいずれがよいのか。免疫チェックポイント療法はいつ使うべきか.ファーストライン.セカンドライン.サードラインのどれにすべきか.単独で使うべきか.併用すべきか。ターゲットとなる集団のスクリーニングや有効性の予測因子として最適なものは何か？安全性の底値は？などなど。それぞれの疑問に答えるためには.多数の前向き無作為化比較試験が必要である。 中国オンコロジーニュース この2年間.肺癌の維持療法が話題になっていますが.肺癌の維持療法の現状はどうでしょうか？肺がんに対する維持療法の現状はどうでしょうか。現在.pemetrexedやdocetaxelなどの薬剤が維持療法に承認されていますが.これらの薬剤の維持療法への応用について教えてください。 Zang Yongsheng院長 小細胞肺がん（SCLC）には有効なレジメンが比較的少なく.効果も乏しいため.SCLC患者に対する維持療法を検討するのは時期尚早だと思います。むしろ維持療法は.多くのNSCLC患者さんが直面しなければならない治療方針の決定問題です。維持療法は.NSCLC患者における4〜6サイクルの第一選択化学療法の終了に基づき.最初のレジメンから1つの化学療法剤を周期的に投与し続ける.すなわち同一薬剤維持療法.または別の化学療法剤を周期的に投与し続ける.すなわちスイッチ維持療法によって達成される。維持療法の目的は.患者さんの生存期間を延長することです。 多くの肺がん化学療法剤で共剤維持療法の試験が行われ.PARAMOUNT試験に至っては.ペメトレキセドの共剤維持療法が非扁平上皮肺がん患者のPFSとOSを有意に延長することを確認したが.ゲムシタビンとパクリタキセルの共剤維持療法は患者の生存利益をもたらすことはなかった。薬剤切り替えによる維持療法では.SATURN試験でエルロチニブが非扁平上皮型肺がん患者のPFSとOSを延長することが確認され.INFORM試験.JMEN試験.Fidias試験でそれぞれゲフィチニブ.ペメトレキセド.ドセタキセルは肺がん患者のPFSを延長するが.OS延長はデータが優位であったが有意差には及ばないことが確認されています。NCCNガイドラインが.同剤による維持療法にペメトレキセドを.スイッチによる維持療法にエルロチニブを先行して承認したのは.これらの知見に基づくものである。なお.近年実施されたE4599試験やPOINTBREAK試験では.非扁平上皮型肺がん患者においてベバシズマブ併用維持療法がPFSを改善することが確認され.E4599試験ではベバシズマブがOSを延長する可能性も示唆されていることを付記する。肺がんに対する維持療法の分野では多くのブレークスルーがあるものの.しかし.これまでの維持療法試験に関する試験デザインの厳密性.合理性については.腫瘍学者の間で話題になっている。例えば.維持療法に先立ち第一選択化学療法を4サイクル行えば十分なのか.第一選択化学療法を6サイクル終了すると維持療法の生存恩恵データは「華やかさ」に欠けるのではないか.などである。特に.維持療法試験の対照群は.RECIST基準で病変が進行するまで待ってから薬剤を投与しなければならず.多くの患者が著しい進行とPSの悪化により既に化学療法を失っていたことを考えると.適切な治療だったのか？ 等々です。