EGFRチロシンキナーゼの構造ドメインに体細胞変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）において.EGFR変異は重要な治療標的である。これらのEGFR変異は.STATおよびAktシグナル伝達経路の活性化を引き起こし.これらは共に細胞の生存を促進します。さらに.ERKシグナルを介した調節は.プロアポトーシスBH3-onlyタンパク質（例えば.BCL2L11）のダウンレギュレーションを引き起こす可能性がある。エルロチニブやゲフィチニブなどのEGFRチロシンキナーゼ阻害剤は.EGFR変異型NSCLC患者に対する標準治療である。しかし.無増悪生存期間の中央値はまだ10ヶ月を越えておらず.EGFR Thr790Met変異2,4やMET増幅などのEGFRチロシンキナーゼ阻害剤単独療法に対する潜在的な耐性機構を克服するための併用療法は臨床に取り入れられていない。興味深いことに.エルロチニブは.EGFR変異肺がん細胞において.MET非依存的にSTAT3生存シグナルの活性化を誘導することが報告されています。STAT3 は.BCL2 や BCL-XL などの癌遺伝子の発現を促進し.HIF1A などの血管新生に関与する他の遺伝子の発現も促進する。ベバシズマブなどの抗 VEGF 抗体は.いくつかの癌種での使用が欧州医薬品庁（EMA）により承認されている。Lancet Oncology誌において.瀬戸隆史氏らは.EGFR変異型NSCLC患者を対象に.エルロチニブ単独投与と比較してベバシズマブを追加投与した場合の有用性を検討した無作為化第2相試験の結果を報告している。両者の間には無増悪生存期間に重要な差があり.エルロチニブ単独投与では9.7カ月（95％ Cl 5.7-11.1）.エルロチニブとベバシズマブ併用投与では16カ月（13.9-18.1）で.ハザード比は0.54（［95％ Cl 0.36-0.79］；p=0.0015 ）で両者を比較しています。無増悪生存期間の延長は.EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺がん患者の治療における新たな特徴であり.ベバシズマブの副作用である高血圧やタンパク尿は管理可能な範囲であることから.本試験は新たなアプローチと言えます。したがって.本試験は.EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺がん患者さんの治療を最適化するための新たなアプローチとなります。研究者らは.bevacizumabの有用性は.腫瘍血管系を正常化する抗血管新生作用と関連し.おそらくエルロチニブと腫瘍の接触を促進すると仮定している。さらに.ベバシズマブによるVEGFシグナルの阻害は.エルロチニブによるSTAT3リン酸化の誘導を抑制することに寄与していた。エルロチニブによるSTAT3の逆説的な活性化は.標準的なEGFRチロシンキナーゼ阻害剤治療を強化するための新規かつ驚くべき結果であり.さらなる調査が必要である。瀬戸氏らの研究により.エルロチニブとベバシズマブの併用は.エルロチニブ単独に比べ.無増悪生存期間を有意に延長することが強く示された。VEGFは.MET/VEGFR2ヘテロダイマーを形成し.HGF依存性.Metリン酸化および腫瘍細胞の移動を阻害することにより.腫瘍細胞の浸潤を直接かつネガティブに制御することから.VEGFを標的とするこの新しい治療戦略は.新規のトレロジェニックとして出現する可能性がある。グリオブラストーマでは.VEGFの修復が阻害され.MET活性が上昇する可能性がある。興味深いことに. EGFR. MET. VEGF の 3 種類の阻害は. EGFR 変異細胞株におけるエルロチニブの耐性を逆転させた。エルロチニブ. クリゾチニブ（MET および ALK 阻害剤）. ベバシズマブの併用は. EGFR 変異細胞株でエルロチニブ耐性腫瘍の成長を 抑制するのに成功した。このように.シグナル伝達経路の複雑さ.前臨床と臨床の知見の干渉から.主にVEGFとMETを標的とする経口汎チロシンキナーゼ阻害剤を含む新規治療法への扉が開かれたのである。 BELIEF などの他の研究では.EGFR Thr790Met 変異を有する非小細胞肺がん患者を対象に.エルロチニブとベバシズマブの併用療法を主要ターゲットとして.この併用療法の役割を明らかにしている。瀬戸らの研究は.EGFR チロシンキナーゼ阻害薬の単剤療法から.併用療法へと移行し EGFR変異非小細胞肺がん予後の改善に道を開くと考えられる。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤とVEGF標的治療の併用による臨床的有用性がさらに確認されれば.次の研究は.VEGF耐性標的治療の新規メカニズムの可能性を防ぐために完了することができる。例えば.ガレクチン-1発現は.VEGFR2の細胞表面滞留時間を延長し.VEGF依存性の腫瘍血管新生を刺激する。ガレクチン-1中和抗体特異的にガレクチン-1に起因する血管新生を防ぐことは.興味深い現象である。結論として.肺癌の生物学の理解は進み.その治療はますます複雑になってきている。従って.腫瘍の分子生物学をより詳細に解析し.より適切な標的治療法を迅速に開発することが急務である。