急性骨髄炎は比較的まれな疾患で.成人よりも小児の発症率が高いため.重篤な予後不良に至ることも少なくありません。 このような患者さんでは.できるだけ早期に正しい診断を確立することが重要であり.早期の治療が患者さんの臨床的予後を改善するために不可欠となります。 MRSAのような強力な薬剤耐性菌の出現.さまざまな種類の抗生物質の利用可能性.補助的な検査の進歩により.ここ数十年で急性骨髄炎の診断と治療には重要な変化が生じている。 本稿では.近年の急性骨髄炎の発展と治療についてまとめ.臨床医の参考となるような内容を紹介する。
急性骨髄炎の定義
骨髄炎は.病原性細菌によって引き起こされる骨の感染症です。 骨髄炎の急性期は.発症から2週間以内です。 ほとんどの骨髄炎は血行性で.呼吸器などの局所的な感染病巣から発生する場合と.外傷や手術から発生する場合があります。 血行性播種は.小児における細菌感染の最も一般的な経路であり.通常.血流は豊富だが緩やかで細菌が定着しやすい長骨上端部を侵す。 大腿骨と脛骨が最も多く.それぞれ27％と26％を占めます（図1）。
図1：急性骨髄炎になりやすい人体骨格の部位
肩関節.足関節.股関節.肘関節など.骨端が関節腔内にある長骨では.骨髄炎が関節内に広がり.敗血症性関節炎を形成することがあります。
骨髄炎を発症する人とその診断の重要性
骨髄炎の発生率は人口10万人あたり1～13人で.小児の全入院数の1％を占めています。 男性の子供では.女性より2倍も高い発症率です。 患者の約50％は5歳未満で発症し.1歳未満に発症のピークがあります。 患者の大半は孤立性病変であり.多発性病変を有する患者は少数である（小児で7％.新生児で22％）。
最近の多くの研究で.骨髄炎の発生率が徐々に増加していること.さらに深刻なのは骨髄炎感染の重症度が上昇していることが示されていることです。 最近米国で完了した症例対照研究によると.過去20年間に骨髄炎の発生率が2.8倍に増加したのに対し.敗血症性関節炎の発生率は同じ期間に大きく変化していないことがわかりました。 また.MRSAを主要病原体とする複雑性骨髄炎の割合も増加しており.文献上では最大で30％が報告されています。
骨髄炎の診断が遅れると.敗血症性関節炎.骨膜膿瘍.化膿性筋炎.深部静脈血栓症.永久的な四肢障害（縦方向の成長停止.四肢角化.慢性感染など）.細菌血症.多臓器不全.重症例では死に至ることもあります。 敗血症性関節炎を併発した骨髄炎の有病率は.文献上3〜33％と報告されています。 212人の小児骨髄炎患者の研究では.約8％に骨膜膿瘍が.1％に化膿性筋炎が見られた。 予想通り.感染症が広範囲に及ぶほど.臨床症状や重症度は高くなり.複雑な治療が必要となります。
近年.小児用ワクチンの導入や抗菌薬治療法の改善により.小児の骨髄炎の治療は大きく変化しています。 骨髄炎の死亡率は50%から1%に減少しました。 迅速かつ効果的な治療により.骨髄炎の予後は通常良好であり.治癒率は最大95％である。 現在の急性骨髄炎の治療戦略は.生存率の向上から四肢機能の温存へと発展しています。
骨髄炎のリスクファクター
約半数以上の患者さんは.骨髄炎発症に関連する危険因子を持たないか.軽傷で済んでいます。 しかし.特定の小児集団では骨髄炎を発症する確率が非常に高く.臨床医がより注意を払う必要があります。 HIV.糖尿病.悪性腫瘍.ホルモン療法.栄養失調など.免疫不全の子どもは特に感染しやすい。 また.未熟児は免疫システムが未発達なため.感染症にかかりやすい。 これらの場合.菌は血行性に播種され.全身症状は通常重く.白血球の上昇を伴います。
鎌状赤血球症は.英国では2000人に1人の割合で発症するヘモグロビン異常症で.微小血管を塞いで局所的な虚血や梗塞を引き起こす疾患です。 このような患者さんでは.初期の臨床症状が赤く腫れて痛むという点で類似しており.臨床所見から微小血管閉塞によるものか細菌感染によるものか区別がつかないことが多いのですが.このような患者さんでは.細菌感染によるものか.微小血管閉塞によるものかを判断することができます。 したがって.これらの症状を呈する鎌状赤血球症の患者さんには.両疾患の治療が推奨されます。 しかし.泰山でのケースコントロール研究では.1部位の水腫（OR8.4）.長引く発熱（発熱期間が長くなると1日当たりの骨髄炎診断率が80％）.痛み（痛みの期間が長くなると1日当たりの骨髄炎診断率が20％）などが示されました。
骨髄炎の診断
白血球の上昇を示す典型的な小児像は.周囲の環境の改善もあってか.現在ではほとんど見られなくなりました。 亜急性骨髄炎では.急性骨髄炎とは異なり.微生物の破壊と身体の修復過程が相対的に均衡しています。
骨髄炎の発症は閑散としており.臨床症状は多様で.検査で陽性徴候を見つけることは困難である。 急性骨髄炎を診断.除外できる検査は1つもありません。 骨髄炎が強く疑われる症例の診断には.患者の病歴.身体検査.および臨床検査や画像検査の参照が必要である。 小児の急性血液疾患では.非特異的な骨格筋の症状を呈することがあるので注意が必要である（表1）。
表1：急性骨髄炎の鑑別診断
臨床症状や重症度は.感染部位.年齢.病原体によって大きく異なることがあります。 急性および亜急性骨髄炎を発症した12,000人の小児患者を対象としたメタ分析が最近完了し.最も一般的な臨床症状は.疼痛（81%）.発赤および腫脹（70%）.発熱（62%）.関節可動域減少または偽関節（50%）.跛行または体重負荷減少（49％）であることがわかりました。 幼児では.患肢を使いたがらないという形で現れることもあります。 新生児の骨髄炎は.免疫系が十分に発達しておらず.免疫反応機構が不完全であるため.その症状はより複雑である。 このような患者では.発熱が主症状ではなく.感染巣が複数ある場合もあります（表2）。
表2：急性骨髄炎が疑われる小児で見るべき臨床的基盤
病歴
子どもの声を聴き.保護者とのコミュニケーションを観察する（子どもの痛みに影響を与える他の要因がある可能性がある）
痛みの場所を聞く（この時.関連痛を探す。股関節疾患の患者さんの中には.膝の痛みを訴える人もいる）。
症状の持続期間について尋ねる（発熱が7日以上.または症状が10日以上続く場合は.より複雑な経過をたどることが示唆される）。
前駆症状（最近の発熱.咳.悪寒.下痢など）について質問する。
行動の変化について聞く（イライラ.おとなしいなど）
最近のトラウマ歴を聞く（子どもの30％が同様の歴を持っている）
慢性疾患（特に鎌状赤血球貧血）の既往歴を聞く
審査
子供の体温を測る（約40％の子供が無熱の可能性がある）。
四肢の動きを観察する
股関節の屈曲や外旋.膝の屈曲など.四肢の安静位を観察する（図2）。
歩けるようになったら.足を引きずったり.体重を支えるのが難しいかどうかを確認する。
症状のある四肢の局所的な発赤や腫脹などを調べる。
傷口を探す
多発性骨髄炎を除外するため.他の部位をチェックする
最も重要なことは.診断に強い疑いや疑念がある場合.小児科医.感染症専門医.整形外科医に相談することです。
図2：体温38度.大腿骨遠位部骨髄炎が疑われる。 体重をかけたがらず.最近おとなしく.炎症マーカーも低い（CRP 17nmol/l）。 写真は左膝軽度屈曲.安静時屈曲位.身体検査では膝可動域30〜90度。 その後の画像診断で.小児の大腿骨遠位端の骨髄炎が確認されました。
骨髄炎の診断を確定するのに役立つ検査は何ですか？
ある系統的な評価では.白血球数が上昇した子どもは36％に過ぎなかったが.91％がESRを上昇させ.81％がCRPを上昇させていることがわかった。 CRPと血沈を組み合わせると.診断感度が98%に向上する。 CRPが100mg/lを超えると敗血症性関節炎と診断される確率が急激に高まり.これらの患者さんでは合併症を起こす可能性が高くなり.後期には長期の抗生物質の点滴治療が必要になります。 CRPは半減期が19時間と短いため.治療効果を確認するための同時測定にも利用できる。
英国整形外科学会および英国小児整形外科学会は.抗生物質治療を開始する前に病原菌を入手し培養することを推奨しているが.この推奨措置は治療の遅れを意味するものではない。 血液病原菌培養が陽性となる確率は50％に過ぎないが.経験的抗感染治療の前に血液培養が推奨されるのは変わりないので.このステップが感染の原因物質を特定する唯一の方法となる可能性がある。 骨穿刺や関節吸引で細菌培養が陽性になる確率は.感染性病変が確定している患者さんでは70％と高くなります。
培養検体は.CTガイド下細針吸引や外科的生検で採取することができ.関節液の採取がある場合は.関節液培養と血液培養を同時に行うことで細菌の検出率を向上させることができます。 さらに.小児悪性腫瘍の臨床症状は骨髄炎と類似している場合があるため.採取した組織標本には定期的に病理検査を行う必要がある。
骨髄炎が疑われる患者さんでは.どのような画像検査が選択されるのでしょうか？
骨髄炎の初期には.X線検査で指標となる異常所見が得られないことがありますが.X線検査によって骨折や骨の悪性腫瘍など他の関連疾患を除外することができます。 骨膜隆起や骨破壊などの急性骨格系の変化（図3）は.急性感染後5〜10日で初めてX線に現れるが.軽度の軟部組織の腫脹の兆候はこれらより早く現れることがある（図4）。
図3：橈骨全体を含む前腕の広範な骨髄炎を示す前後方向X線写真（上）.一部に骨溶解が認められる。 治療後.感染は完全に治まり.画像診断も正常であった（下）。
図4：肩部に重度の骨髄炎と敗血症性関節炎を示す胸部前面後方X線。X線は.局所的な点状密度陰影.局所軟組織の水腫の存在と肩関節の膨満感を伴う上腕骨頭近位部の感染病巣を示唆している。
磁気共鳴装置は初期の骨髄炎の診断に非常に有用であり.感度は82-100％.特異度は75-99％である。 MRIは.病変の位置と範囲を明確に区別し.隣接する構造物の画像証拠を追加で提供することができます。 MRIは.非放射性で小児への侵襲性が低いのが特長ですが.小児には鎮静剤や全身麻酔が必要なこと.通常のX線検査に比べて費用が高いこと.検査装置が大型で高価なため一般病院では導入しにくいことなどがデメリットとして挙げられます。 多発性骨髄炎が疑われる患者や骨髄炎病巣の位置が不明確な患者には.全身MRIを実施することができる。
CTは多方向の再構成が可能であり.骨組織の変化を正確に評価することができる。 しかし.軟部組織の分解能が低いため.急性骨髄炎での使用意義は低い。しかし.慢性骨髄炎の骨はCTで硬化.局所肥厚.洞道形成が見られるため.慢性骨髄炎の診断に非常に有用なCTである。 MRIが使用できない病院では.CTを代替手段として検討することができます。
骨画像は.全身性骨髄炎の病巣がはっきりしない小児患者や.全身性疾患の病巣が複数疑われる場合に使用することができます。 その総合的な感度と特異度はそれぞれ73-100%と73-79%である。しかし.新生児においては.骨髄炎の診断に対する骨画像の感度は低下する（32-87%）。 骨画像診断の原理は.血流に注入された核種が病巣組織に取り込まれることである。骨感染部位では核種の取り込みが増加し.細胞の局所代謝活動に影響を与える何らかの要因が核種の取り込みに変化を与える可能性がある。
超音波は骨髄腔の状態を力強く評価することができないため.骨髄炎の診断にはあまり使われない。 しかし.超音波検査は骨膜下膿瘍や関節内膿瘍を検出し.生検の場所を特定するのに役立ちます。 超音波検査の意義は.骨髄炎が疑われる患者の検査を補完し.本疾患の診断をより確実なものにすることである。 安価で安全.非侵襲的であり.禁忌がある場合には他のスクリーニング手段の補助として使用することができます。
急性骨髄炎を引き起こす病原体にはどのようなものがありますか？
病原体としては黄色ブドウ球菌が最も多く.約70〜90％を占め.次いで連鎖球菌（化膿レンサ球菌.肺炎レンサ球菌）.グラム陰性菌の順となっています。 サルモネラ菌は鎌状赤血球貧血の子どもに多く.鎌状赤血球が腸の局所的な微小血管閉塞を起こしやすく.腸壁の梗塞や腸内の細菌が粘膜バリアを通して血液中に入り.感染を引き起こすと考えられています。 鎌状赤血球症の小児における急性骨髄炎の治療は.他の小児と異なる。 最近発表された系統的レビューによると.現在.鎌状赤血球患者の急性骨髄炎に対する標準的な抗生物質治療戦略はないことが判明しました。
過去数十年の間に.急性骨髄炎を引き起こす病原菌の種類は変化し.薬剤に対する耐性も高くなっています。 以前は急性骨髄炎の原因菌として最も多かったインフルエンザ菌は.小児へのワクチン接種などにより.近年は非常に少なくなってきています。 一方.MRSAを病原体とする症例は増加傾向にあり.この細菌は抗生物質による治療戦略を変えるだけでなく.重症化させることもあります。 小児における骨髄炎の原因菌としてのMRSAの割合は.文献上では9〜30％と報告されています。
MRSA骨髄炎は.他の病原体と比較して.より攻撃的で重度の臨床症状.より長い入院サイクル.再手術の可能性.より頻繁で重度の合併症.慢性骨髄炎への進行が遅れる可能性が高くなる可能性があります。
黄色ブドウ球菌は気道に最も多くコロニーを形成し.小児に近接した空気により感染する。現在.骨髄炎の発生率は増加しており.その大部分（95％）は3歳以下の小児であると言われている。 この病原体は毒性が弱く.症状も軽いため.発熱を伴う小児は15％程度.炎症因子が正常な小児は39％程度ですが.この種の細菌の培養は難しく.通常はPCRなどの分子生物学によって検出されますが.臨床的にはまだ十分に成熟していないのが現状です。
骨髄炎を発症した小児の半数以上では.原因物質を特定することができません。 子どもが比較的まれな病原体の感染症にかかっている可能性があると診断された場合.病原体によっては従来の検査では陽性率が低く.その種類の病原体を検出するための特殊な検査が必要となるため.検査室や微生物検査担当者とのコミュニケーションが必要となる。 文献の系統的評価により，細菌培養が陰性である急性骨髄炎患者は，従来のブドウ球菌性骨髄炎の治療と同じ戦略で管理でき，良好な結果が得られることが判明している．
急性骨髄炎はどのように治療するのですか？
小児急性骨髄炎の治療は.小児科.整形外科.感染症.救急医療.放射線科など多職種が関わることが望ましい。 小児急性骨髄炎の早期診断の確立が重要である。 ある症例対照研究では.多職種連携により小児の急性骨髄炎の早期診断.原因菌の特定.適切な治療手段の開発が促進されることが明らかになった。
小児急性骨髄炎の管理は，抗菌薬に対する病原体の感受性を考慮して適切な投与量と投与方法を選択し，細菌感染を制御して合併症を軽減することが基本的な目標である． 抗生物質の選択は，細菌培養感受性の結果に基づいて行う。細菌培養感受性の結果が得られない患者については，微生物検査室，感染症科，その他の関係者の推奨に基づいて行うべきである。 しかし.治療の遅れを防ぐためには.臨床培養の結果が出る前に経験的に抗生物質を選択し.患者の症状の重さ.年齢.初期のグラム染色の結果によって決まる最も可能性の高い病原体をカバーする必要がある。
最近完了した系統的分析によると.小児の急性骨髄炎の初期段階における抗生物質の選択.抗生物質の静脈内または経口投与の最も適切な期間.投与量に関する明確なプロトコルは現在存在しないことがわかりました。 英国整形外科学会や英国小児整形外科学会では.黄色ブドウ球菌感染症が疑われる小児の第一選択薬としてflucloxacillinまたはcephalosporinを.米国やフィンランドなどの国々ではclindamycinが推奨されています。 ヘモフィルス出血の予防接種を受けていない場合は.セファロスポリンやペニシリンGを治療に考慮する必要があります。
特に.細菌培養で10％以上の黄色ブドウ球菌がメチシリン耐性であることが示唆された場合や.入院歴があるなどMRSA感染の危険因子がある場合.小児の急性骨髄炎の治療でMRSAを対象とすることを推奨する著者もいます。 しかし.この治療法は耐性菌が蔓延する懸念があるため.臨床医に広く受け入れられていないのが現状です。
例えば.複数の細菌感染症にかかりやすい新生児や鎌状赤血球病.免疫不全の子どもたちの治療では.考えられる病原体をできるだけ幅広くカバーすることが重要です。
急性骨髄炎に対する抗生物質の治療サイクルは.通常4～6週間です。 しかし.より少ないサンプル数で行われた多くの研究により.点滴治療のサイクルはより短くできることが示唆されています。 点滴から内服への移行は.患者さんの症状の改善度（発熱や痛みの改善.機能の回復）や血液マーカー（CRP.ESR）により判断します。
たった1つの無作為化試験で.4日間の抗生物質の静脈内投与後.20日間と30日間の抗生物質の経口投与で臨床効果が同程度であることが示されました。 本研究の結果は.最近発表されたシステマティックレビュー（推奨度2B）により支持されている。 新生児の治療については.標準的な最低4週間の抗生物質レジメンを変更するほどの研究はない。
英国整形外科学会と英国小児整形外科学会は.現在.急性血原性骨髄炎の小児に対するルーチンの外科的探査を推奨していない。 最近発表された系統的レビューでは.合理的な抗生物質治療戦略が急性骨髄炎の良い治療となり.外科的探査はさらなる利益をもたらさないという結論が出されました。 外科的手術は.抗生物質による治療がうまくいかなかった場合や.大きな局所膿瘍がある場合にのみ必要です。 骨髄炎部位の局所ドレナージの必要性は.臨床状況（体温.痛み.患肢の使用頻度の低下.CRP値の上昇など）および抗生物質治療に対する患者の反応に依存する。 骨盤内膿瘍の約20％.長管状骨髄炎患者の6％に膿瘍ドレナージが必要です。
骨髄炎の予後は？
小児の急性血行性骨髄炎は.通常.治癒可能です。 急性骨髄炎の早期診断とそれを補完するさまざまな検査.そして適時適切な抗生物質の使用により.重篤な晩期合併症のない良好な臨床予後を確保することができるのです。 しかし.臨床医は病原性微生物の性質や薬剤耐性の変化に注意を払う必要があります。 表3は.予後不良に関連する因子を示したものである。
表3：急性骨髄炎における予後不良に関連する因子
MRSA.Streptococcus pneumoniaeなど.感染菌の毒性が高い。
敗血症性関節炎.化膿性筋炎.膿瘍の併発
部位：股関節の合併症率が最も高く（40％）.次いで足首（33％）.膝（10％）。
培養結果が陽性であること
CRP値が4日以上持続的に上昇する場合
年齢が若い（このグループの患者は診断や治療が遅れやすい）
治療の遅れ（特に5日以上の治療遅れ）
臨床診断の今後の方向性。
1.PCR技術
細菌培養は検出率が低く.一定の偽陽性率もあるため.今後はPCRなどの技術的手段により.迅速かつ正確に病原性細菌を判定することができるようになります。
2.血清カルシトニノゲン(PCT)
血清カルシトニノゲンは.細菌感染症の検査法として新たに開発され.現在臨床で使用されています。 高い特異性と感度を持ち.細菌.ウイルス.炎症過程.その他の臨床炎症反応の原因を区別するために使用することが可能です。 44人の小児を対象とした研究では.カルシトニノゲンはCRP.ESR.WBCよりも骨髄炎や敗血症性関節炎の鑑別に有効かつ正確であることが判明しました。
3.PET-CTについて
PET-CTは骨髄炎の診断においてMRIよりも高感度であるが.放射線.高価格.機器の制限があるため.臨床応用には限界がある。
4.新しい治療法
骨髄炎の治療には.細菌の病原性と抗生物質の抗感染性が重要な鍵を握っています。 MRSAの治療薬として.2種類の第5世代セファロスポリン（セフロゾリン・セフタロリン.セフェピム・セフトビプロール）が開発されています。 また.最近の治療法としては.病原細菌の攻撃性を直接狙うモノクローナル抗体などがあります。