肝臓がんは.予後不良の悪性腫瘍として世界で6番目に多く.がん関連死亡率では3位であり.毎年約60万人が肝臓がんにより死亡しています。[1] 放射線治療は手術不能な切除可能な肝癌に対する重要な治療法の一つであり.光子による周囲の正常肝組織への影響から.肝癌の治療において外部照射はやや制限されています。光子療法と比較した陽子療法の臨床的利点は.患者への照射線量の大幅な低減.陽子療法のブラッグピークの背後の線量がないこと.ブラッグピークの優れた物理特性により陽子線の組織内での焦点高エネルギー放出が可能となり.肝癌組織での最大殺傷範囲を正確に実行できることである。陽子線治療は.光子の外部照射と比較して.照射線量を60％低減することができます。陽子の光子療法に対する相対生物学的効果（RBE）は1.1.すなわち陽子療法1Gyの生物学的効果は光子療法1.1Gyと同等であり.陽子の固有の物理的性質により.陽子療法は正常肝組織への不必要な照射を避けながら腫瘍への照射線量を増加させ肝臓がんの腫瘍局所制御を向上することが可能である。[本論文では.肝癌治療における陽子線治療の臨床応用を系統的に検討する。
I. 肝癌に対する陽子線治療の臨床研究
(I) 肝臓がんに対する陽子線治療
1. 肝細胞癌に対する陽子線治療の臨床的解析
筑波大学がレトロスペクティブに解析した2001年から2007年の肝細胞癌（HCC）患者318人の陽子線治療による1年.3年.5年の全生存率はそれぞれ89.5％（95％ CI, 85.7-93.1%）, 64.7%（95％ CI, 56.6-72.9%）, 44.6%（95％ CI, 29.7-59.5% ）であった。Child-Pugh肝機能（ハザード比［HR］.2.84.P < 0.01）.Tステージ（HR.1.94.P < 0.05）.PSスコア（HR.2.12.P < 0.01）.計画標的体積（HR.2.12.P < 0.05）は生存に有意に影響を与えた。3 年および 5 年生存率は，Child-Pugh A 肝機能分類の患者ではそれぞれ 69.1%（95% CI，59.9-78.3%），55.9%（95% CI，41.5-70.3%），Child-Pugh B 肝機能分類の患者ではそれぞれ 51.9%（95% CI，32.3 -71.5%），44.9%（95% CI，-71.5%） であった．3年および5年生存率は.Child-Pugh Bの患者でそれぞれ51.9％（95％CI.32.3-71.5％）および44.5％（95％CI.23.1-65.8％）だった。彼らの研究は.陽子線治療がHCC患者に安全かつ有効であることを示している。[3]
水本正彦らは.肝細胞癌患者266人を3群に分け.肝細胞癌に対する陽子線治療の3種類の線量分担を比較した：A群 66GyE 10回.B群 72.6GyE 22回.C群 77GyE 35回。1年.3年.5年の全生存率はそれぞれ87％.61％.48％（生存期間中央値は4.2年）であった。1年.3年.5年の局所制御率はそれぞれ98％.87％.81％であり.局所制御率は3つの線量分割法のすべてで良好であった。肝臓の腫瘍の異なる部位に応じて異なる線量分割方法を選択することは.晩期毒性の副作用を軽減するのに有益である。[4]
福光稔彦は.大分割陽子線治療を受けた肝細胞癌患者51人をプロスペクティブに解析した。これらの患者はすべて2cm以上の腫瘤で.肝門や胃腸管の近くにはなかった。治療線量は10回の治療で66GyEであった。治療後3年と5年の全生存率は49.2％と38.7％であり.3年と5年の局所制御率は94.5％と87.8％であった。血中AFPは治療後に有意に減少した。グレード2以上の遅発性毒性を経験した患者は3名で.治療に関連した死亡はなかった。彼らの研究により.大分割陽子線治療は.肝門や消化管に近くない2cm以上のHCCに対して安全かつ有効であることが示された。[5] DeLaney TFらも.選択的肝細胞癌に対して大分割陽子線治療は安全で費用対効果が高いと結論づけている。[6]
Chiba Tらは.陽子線治療されたHCC患者162人を.陽子線治療線量中央値72Gy/16Fでレトロスペクティブに研究した。162人の192の病変に対して.5年局所制御率は86.9％であった。軽度の肝障害と単一腫瘍の患者の5年生存率は53.5％であった。陽子線治療は.安全性.有効性.忍容性.再現性が高く.肝内腫瘍の大きさや位置.腫瘍への血液供給不足.血管浸潤.肝機能障害に関係なく.根治的または緩和的な陽子線治療が可能である。[7]
秦雅之は.他の疾患の合併により他の治療が適さず陽子線治療を選択した肝細胞癌患者21例（腎不全4例.重症心疾患2例.重症肝硬変9例.再生不良性貧血1例.大型腹部動脈瘤1例.出血傾向または切除不能腫瘍4例）をレトロスペクティブに解析した。客観的有効率は81％.5年原発巣制御率は93％.2年全生存率と疾患特異的生存率はそれぞれ62％と82％.5年全生存率と疾患特異的生存率はそれぞれ33％と67％であり.グレード3以上の治療関連副作用はなかった。このように.陽子線治療は.他の疾患や原因により治療法が限られている患者に対して有効かつ安全な治療法です。[8]
米国のロマリンダ大学で行われた第2相臨床試験では.肝細胞癌に対する陽子線治療の安全性と有効性が検討された。合計76人のHCC患者が登録され.無病生存期間中央値は36ヵ月であり.ミラノ基準による3年無病生存率は60％であった。その後.18名の患者さんが肝移植を受け.このうち6名（33％）に病理の完全寛解が認められ.7名（39％）に顕微鏡的な残存が認められました。この結果は.陽子線治療が外科的切除不能なHCC患者に対する有効な局所治療手段であることを示唆している。[9]
Kawashima Mらによる第II相臨床試験には.HCC患者30人が登録された。したがって.肝機能Child-Pugh A 20例.Child-Pugh B 10例を含む全例が肝硬変であった。陽子線治療は76GyE/5W.3.8GyE/F.4F/週であった。追跡期間中央値は31ヶ月（16-54ヶ月）.原発巣の再発は1例のみで.2年局所腫瘍無増悪率は96％（95％CI：88％-100％）であった。2年全生存率は66％（48％-84％）であった。陽子線治療による肝不全が8例.グレード3の白血球減少が8例.グレード3の血小板減少が7例.グレード3の総ビリルビン上昇が1例.トランスアミナーゼ異常が5例発生した。グレード4の毒性副作用はなかった。この結果は.肝細胞癌に対する陽子線治療は.急性毒性副作用を最小限に抑えながら.原発腫瘍の優れた制御が可能であることを示しています。[10] 水本稔彦らは.腫瘍が肝門部から2cm未満のHCC患者53人を対象に.72.6GyE/22Fの線量で治療した。3年生存率は45.1%.3年局所制御率は86.0%で.生存予後に関連するChild-Pughスコア.腫瘍数.AFPレベルなどの相関が見られた。グレード2以上の治療関連晩期毒性はなかった。この結果から.陽子線治療72.6GyE/22Fは.肝門に隣接する肝細胞癌に対して有効であり.安全であることが示された。[11]
2.高齢者の肝細胞癌に対する陽子線治療
Hata Mは.陽子線治療を受けた高齢（80歳以上）の肝細胞癌患者21名の予後を検討し.3年局所無再発生存率100％.無病進行率72％.3年全生存率.疾患特異的生存率.無病進行率ともに それぞれ.62％.88％.51％でした。また.グレード3以上の治療関連毒性は認められませんでした。このように.陽子線治療は高齢の肝細胞癌患者に対して有効かつ安全であり.腫瘍の局所制御により患者の生存率を向上させる。[12]
3.巨大肝細胞癌に対する陽子線治療
巨大肝腫瘍の治療において陽子線治療が安全で有効かどうかを評価するために.Sugahara S et al.は.腫瘍径10cmを超えるHCC患者22例に対して陽子線治療を検討した。このうち11例は門脈癌血栓症を合併していた。線量中央値は72.6GyE/22F（47.3-89.1GyE/10-35F）であった。追跡期間中央値は13.4ヶ月（1.5-85ヶ月）であった。2年腫瘍制御率は87％.1年全生存率と無病生存率は64％と62％.2年全生存率と無病生存率は36％と24％であった。再発様式は肝内照射を伴う野性化再発が主であった。グレード3以上の遅発性治療関連毒性反応は認められなかった。彼らは.ブラッグピークの特性により.陽子線治療は適合性が良く.HCC患者の大きな肝内腫瘍に高線量の放射線治療を行うことができるが.周囲の正常肝組織の被曝量を増加させないことができると結論づけた。したがって.彼らは陽子線治療は大きな腫瘍を持つHCC患者に対して安全で有効であると結論づけた。[13]
4. 重篤な肝硬変や腹水を有する肝細胞癌に対する陽子線治療
Hata MらはChild-Pugh C肝硬変患者19例に対し.50-84Gy/10-24Fの総線量で検討し.1年全生存率と無病生存率は53％と47％.2年全生存率と無病生存率はともに42％であった。ステータススコアとChild-Pughスコアが生存の予後因子であり.グレード3以上の治療関連毒性はなかった。全身状態や肝機能が比較的良好な患者さんでは.陽子線治療は生存率を向上させる。[14] Hata Mらは.制御不能な腹水を有するHCC患者3人に陽子線24Gy単発照射を行い.それぞれ2人が13ヵ月.30ヵ月で無増悪状態を維持したことを明らかにした。治療に関連したグレード3以上の毒性副作用はなかった。この研究結果は.大量の腹水を有するHCC患者に対して.高線量精密陽子線単回照射が許容されることを示唆している。[15]
5. 肝細胞癌に対する陽子線治療後の再発に対する再陽子線治療
Hashimoto T et al.は.陽子線治療後に再発し.再度陽子線治療を受けたHCC患者27名を分析した。初回治療から再治療までの期間の中央値は24.5カ月（範囲3.3-79.8カ月）総線量の中央値は初回治療が72Gy/16F.再治療が66Gy/16Fであった。5年生存率は55.6％.生存期間中央値は62.2カ月（初回治療から）。Child-Pugh Bの1例とChild-Pugh Cの1例が重篤な肝不全を発症した。したがって.肝縁に位置しないHCC患者でも.肝機能Child-Pugh Aの患者と同様に再発後に再プロトン療法を行うことは安全である[16]。
6. 肝癌に対する陽子線治療と炭素イオン治療の成績比較
神戸大学では.肝細胞癌患者343名のうち.242名が陽子線治療を.101名が炭素線治療を受けました。全患者の5年局所制御率は90.8％.全生存率は38.2％であった。陽子線治療を受けた242人の5年局所制御率と全生存率は90.2％と38％であり.炭素線治療を受けた101人の5年局所制御率と全生存率は93％と36.3％であった。陽子線治療と炭素線治療の間に差はなかった。単変量解析では.陽子線治療.炭素線治療.全ての患者において.腫瘍の大きさが局所再発の独立した危険因子であることが示された。多因子解析では.陽子線治療と全患者において.腫瘍の大きさが唯一の局所再発の独立した危険因子であることが示された。単変量解析.多因子解析ともに.Child-Pughクラスが陽子線治療.炭素線治療.全例生存の唯一の独立した危険因子であることが示された。治療関連毒性で死亡した患者はいなかった。この結果は.肝細胞癌に対する陽子線治療と炭素線治療の治療成績は同等であることを示唆している。[17]
7.肝細胞癌に対する陽子線治療における呼吸運動の影響
不規則な呼吸リズムは肝腫瘍に対する陽子線治療の幾何学的精度に大きな影響を与えるため.肝癌に対する陽子線治療においても呼吸運動の影響を無視することはできない。[18] 大城義和らは.陽子線治療を受けた肝臓癌患者30人を調査し.終末呼気の方が終末吸気より再現性が高いことを発見し.より正確な呼吸同期陽子線治療を促進することを明らかにした。[19]
陽子線治療の効果判定については.造影カラードップラー超音波検査が肝細胞癌の陽子線治療効果判定に有効なモダリティであると報告されている[20]。[20]
(B）肝細胞癌の血栓に対する陽子線治療
1. 門脈癌血栓に対する陽子線治療
スガハラSは.門脈癌塞栓症を伴う進行肝細胞癌35例に対する陽子線治療の有効性をレトロスペクティブに解析している。線量中央値は72.6GyE/22Fで.治療標的部位は肝内原発腫瘍と門脈血栓であった。2年局所無増悪生存率は46％.5年局所無増悪生存率は20％であった。局所無増悪生存期間の中央値は21ヵ月であった。グレード3以上の急性期毒性は3例.グレード3以上の遅発性毒性は0例であった。この研究により.陽子線治療は門脈癌血栓症を有するHCC患者において.局所制御を改善し.生存期間を延長することが示された。[21] Hata Mらは.原発巣と癌腫血栓に対して50-72 Gy/10-22 Fの陽子線治療を行った門脈幹または大枝癌腫血栓を有するHCC患者12人（臨床ステージT3-T4N0M0）の分析を行った。2年および5年無病生存率は67％と24％で.無病生存期間の中央値は2.3年であった。グレード3以上の毒性副作用は確認されなかった。陽子線治療は.門脈癌血栓症を有する肝細胞癌患者において実現可能かつ有効であり.これらの患者の局所制御と生存率を有意に改善する。[22] 日本の金沢大学の専門家は.門脈癌血栓を有する原発腫瘍8.8cmのHCC患者が.イリノテカン動脈注入化学療法後に陽子線治療を受け.6年の生存期間を得たと報告している。[23]
Mayahara Hらは.門脈癌血栓を伴う炭素イオン52.5GyE/8F治療12ヶ月後に限界再発したHCC患者に対し.60GyE/22F陽子線治療3ヶ月後に再検討し.再発腫瘍は縮小.門脈癌血栓は重篤な合併症なく消失し.27ヶ月間（初回治療から）再発がなかった事例を報告しています。[24]
2. 下大静脈癌血栓症に対する陽子線治療
Mizumoto Mらは.肝原発腫瘍と下大静脈癌血栓症に対して50-70Gy/10-35Fで治療した下大静脈癌血栓症HCC患者3例を報告し.3例の生存期間は13-55ヶ月で.グレード3以上の治療関連毒性副作用がなかった。このように陽子線治療は.下大静脈癌血栓症を伴うHCC患者に対して安全かつ有効である。[25]
II. 肝細胞癌に対する陽子線治療の毒性および副作用
(A) 肝細胞癌に対する陽子線治療の肝機能への影響
日本の筑波大学は.2001年から2007年にかけて陽子線治療を受けた肝細胞癌患者259人の肝機能を分析し.肝細胞癌に対する陽子線治療後の肝機能は.未照射正常肝組織の割合.V0.V10.V20.V30.Child-Pugh肝機能分類に関連していることを明らかにした[26]。
単発性肝転移性腫瘍に対する陽子線定位放射線治療（SBRT）は.肝臓への平均照射線量を減少させると同時に.照射される正常肝組織の線量を減少させる。[切除不能な肝細胞癌に対して.Kawashima M et al.は.DVHマップと15分間のインドシアニングリーン保持率（ICGR15）を用いて陽子線治療誘発肝不全（PHI）を評価した。） 彼らは60人の患者を分析し.5人の患者がPHIを発症し.すべてV30が25％以上であった。3年局所無増悪生存率と全生存率はそれぞれ90％と56％であった。3人の患者がグレード2以上の胃腸毒性反応を示した。彼らの結果は.ICGR15 と V30 が PHI の発症リスク予測に有効であることを示していた。[28] HCCに対して.陽子線治療は.3次元コンフォーマル・ラジオセラピーと比較して.正常肝組織.非肝組織（脊髄.右腎.胃など）への照射線量を低減することが報告されている強度変調コンフォーマル放射線治療（IMRT）と比較して.陽子線治療も正常肝組織.右腎.胃への照射量を低減することが報告されている。[29] Toramatsu Cらは.IMRTと陽子線治療をX線肝疾患で比較し.IMRT治療のHCCにおけるX線肝疾患の平均リスクはGTV径が6.3cm以上の場合94.5％であるのに対し.陽子線治療では6.2％であることを見いだした。したがって.HCCに対する陽子線治療は.特に直径6.3cmを超えるHCCに対してより安全である[30]。
(ii) 肝細胞がんに対する陽子線治療が他の正常組織に及ぼす影響
生存期間中央値は33.9ヵ月（95％CI：10.8-57.0ヵ月）.3年全生存率は50.0％.3年無病生存率は88.1％であった。グレード2のGI出血が3例（6.4％）.グレード3のGI出血が1例（2.1％）に認められました。グレード3のGI出血が3名（6.4％）.グレード3のGI出血が1名（2.1％）に認められました。陽子線治療は隣接するGI管のHCCに有効であるが.注意して使用する必要がある。小松聡らは.外科的に切除できない隣接消化管内の大きな肝細胞癌に対して.肝臓と消化管の間に保護スペーサーを外科的に設置し.その後陽子線治療を行うことができると報告し.この方法で治療した患者の無病生存期間が2年以上であったと報告している [31]．[32]
MDアンダーソンの研究者であるWang X氏らは.肝臓がんに対する陽子線治療と光子線治療の線量的な利点を比較した。彼らは.陽子線治療はV30と平均肝線量を有意に減少させ.胃と十二指腸のV45も光子線治療より有意に減少し.心臓のV40とV50.脊髄の最大照射線量も同様に減少することを見いだした。陽子線治療は.光子線治療と比較して.片方の腎臓を完全に回避し.もう一方の腎臓を低線量で照射する（通常は左腎臓）。陽子線治療では.患者の全身および重要臓器の平均線量を大幅に低減することができた。この研究結果は.HCCに対する陽子線治療が光子線治療より優れていることを線量学的に示している。[33]
Kanemoto Aらは.67人のHCC患者の大分割陽子線治療後の肋骨の損傷をレトロスペクティブに分析した。陽子線照射線量は66GyE/10Fで.67人の患者に合計310本の肋骨が陽子線照射され.11人（16.4%）の患者に合計27本（8.7%）の肋骨骨折が発生した。その結果.HCCに対する大分割陽子線治療後の肋骨骨折の評価には.V60が最も統計的に有意なパラメータであることが示された。[34]
(iii) 陽子線治療と第二原発腫瘍
MDアンダーソンがんセンター放射線治療科の研究により.HCC患者において陽子線治療は光子線治療と比較して放射線治療関連の二次原発腫瘍のリスクを減少させることが示された。[35] MDアンダーソンの研究者Taddei PJ氏らは.陽子線治療を受けたHCC患者に対する迷光線（Stray Radiation）の影響について報告した。迷光線の実効線量は370mSvであり.この線量の61％は患者の体外の中性子から.39％は患者の体内の中性子から来たものであった。その結果.迷光線による致死的な第二原発腫瘍のリスクは1.2％であることが示された。この研究は.陽子線治療を受ける成人HCC患者に対する迷光線の線量と関連リスクのベースラインレベルの評価を提供します。また.陽子線治療がHCC治療に適していることを示す新たな証拠となる。