局所進行非小細胞肺がん：「個別化外科治療」の戦略と進歩
局所進行非小細胞肺がん（LANSCLC）は.縦隔リンパ節（N2）および鎖骨上リンパ節（N3）への転移.肺尖部および重要な縦隔構造への浸潤（T4）.現在のスクリーニング法で遠隔転移が検出されない非小細胞肺がんとして定義されています。重要な縦隔構造への浸潤とは.肺がんが心膜.心臓.大血管.食道.バルジに浸潤していることを指します。国際対がん連合2009年国際肺癌病期分類基準によると.LANSCLCはIIIA期およびIIIB期の肺癌である。文献によると.LANSCLCはNSCLCの約60％～70％を占め.全肺癌の約50％を占めるとされています。
LANSCLCの分類の理解
LANSCLCの分類については.統一した見解はありません。筆者自身の経験と見解によると.治療法の選択という観点から.LANSCLCは2つに分類される。「また.治療成績の観点から.LANSCLCは.”incidental”.”borderline”.”true “に分類される。”偶発的局所進行非小細胞肺がん”（偶発的LANSCLC）とは.術前の臨床病期がIまたはIIであるが.術後の病理検査で縦隔リンパ節転移が確認された症例を指します。「限界局所進行非小細胞肺がん」（marginalLANSCLC）とは.画像上有意なリンパ節腫大があり.術前臨床診断でIIIA期.IIIB期の肺がんで.腫瘍が心臓や大血管.増悪しているが.肺がん病院で肺がん完全切除が可能な症例を指します。”真の局所進行非小細胞肺がん”（reallyLANSCLC）とは.心臓の大血管に広範囲に浸潤していることが確認され.解胸術で切除が不可能となった肺がんを指します。reallyLANSCLC」の概念は.病院によって.あるいは同一病院内でも医療グループによって同一でない場合があります。ある病院では開胸手術で切除不能とされた真の局所進行非小細胞肺がんが.別の病院では開胸手術で完全に切除され.「境界型局所進行肺がん」となることがあるのだ。
新しい概念「個別化手術療法」の導入とその成果
外科的手法による肺がん完全切除は.かつて肺がんの根治治療の一里塚でした。半世紀が経ちましたが.化学療法や放射線療法が進歩し.分子標的薬が臨床応用されても.肺がん完全切除.あるいは他の治療法で補完することが.LANSCLCに対する最も有効な治療法と考えられています。最近の研究結果では.異なる病院および/または同じ病院において.同じ集団に対して同じ手術方法を用いた場合.患者の予後および術後生存時間に大きな差が生じることが示されている。心臓大血管に浸潤したIIIB期のLANSCLCでも.肺がん完全切除後に肺がん転移の再発なく長期生存する人もいれば.IIIA期のLANSCLCでも肺がん完全切除後に短期間で肺がん遠隔転移で死亡する人もいます。そのため.外科治療が有効なLANSCLC患者をどのように選択して外科治療を行うか.術前新アジュバント化学療法が有効なLANSCLC患者をどのように選択して術前新アジュバント化学療法を行うか.分子マーカーに基づいて外科治療を行うLANSCLCをいかに分子的にタイプ分けするか？また.ファーマコゲノミクスやメタボロミクスの結果に基づいて.どのように治療を指導するか 肺癌の「個別化外科治療」は.LANSCLCの手術後の補助化学療法薬を分子マーカーに基づいて選択するなど.肺癌外科治療の分野では難しく.最先端のトピックであった。
筆者は前世紀末に分子マーカーに基づく肺癌の新しい「個別化外科治療」を国内外に初めて提案し.10年以上の実践の中で一定の進展と成果を上げてきた。肺癌の分子病期分類.肺癌の分子タイピング.ファーマコゲノミクス.骨髄・末梢血の肺癌微小転移を分子診断に応用し.心臓の大血管に浸潤したLANSCLC3,000例以上に対して外科手術による集学的治療を行いました。
上記の3000例のLANSCLC患者の外科治療の過程で.著者は30以上の外科手術を国際的に革新してきた。主な革新的手術は以下の通りである。上大静脈に浸潤した肺癌に対する上大静脈切除再建併用肺切除術.左心房に浸潤した肺癌に対する左房切除併用肺切除術.肺動脈に浸潤した肺癌に対する気管支肺動脈スリーブ形成術。胸部大動脈に浸潤したLANSCLCに対する肺切除術＋胸部大動脈切除術および再建術.気管突出部.肺幹部.上大静脈に浸潤したLANSCLCに対する気管突出部切除術および再建術.肺動脈スリーブ形成術.上大静脈切除術および再建術。気管切開＋気管支.肺動脈スリーブ切除＋気管切開再建.肺動脈再建＋上大静脈全切除人工血管置換＋左房部分切除再建 気管切開.肺幹.左房.上大静脈に浸潤したLANSCLCに対して.気管切開＋気管支.肺動脈スリーブ切除＋気管切開再建 胸壁部分切除再建を伴う肺切除術.上大静脈切除術.右腸骨静脈.右鎖骨下静脈.右内静静脈および右腋窩静脈部分切除術.右内頸静脈-右房人工血管再建術。胸骨正中切開アプローチによる右頸静脈-右房人工血管置換術.上大静脈.右内頸静脈.右腋窩静脈の浸潤の治療 左上葉の中央肺癌の再発。
LANSCLCの「個別化外科治療」に対する現在のコンセンサス
LANSCLCの治療法については.いまだに多くの論争があります。しかし.近年.多数の症例の臨床研究が発表されたことを受け.以下のようなコンセンサスが得られている。
1. LANSCLCとは.既存の検査法で遠隔転移が否定され.腫瘍が重要な縦隔構造に浸潤し.縦隔および鎖骨上リンパ節転移を伴う肺癌を指す。
2. LANSCLCは.治療法の選択により「切除可能」と「切除不能」に.治療成績により「局所進行非小細胞肺癌」と「境界型局所進行非小細胞肺癌」に分類される。治療成績により.LANSCLCは「偶発的局所進行非小細胞肺癌」.「境界域局所進行非小細胞肺癌」.「真の局所進行非小細胞肺癌」に分類される。
LANSCLCの患者さんの大部分は手術療法を受けることができ.相当数の患者さんが手術後に長期生存を達成することができます。手術療法の効果は内科治療よりもかなり優れているため.手術が可能な患者さんは手術療法に励むべきです。
4. 術前化学療法は.確かにLANSCLCのT-stageとN-stageを下げ.切除率と5年生存率を向上させることができる。術前Neoadjuvant化学療法後の手術のタイミングを適切に選択すれば.手術の死亡率を高めることはない。
5. 心臓や大血管に浸潤しているLANSCLCに対しては.心臓や大血管の拡大切除・再建を伴う肺切除術を選択的に行うことができる。外科的治療により.患者の5年生存率が大幅に改善され.予後が良くなる。これらの患者のかなりの割合で.進行した局所病変に加え.遠隔転移が存在することはない。術後14年までの生存率が文献上報告されている。これらの患者さんに対する集学的・包括的治療として.術前ネオアジュバント化学療法＋手術が追求されるべきです。また.このような手術の選択は慎重に行うべきであり.腫瘍の状態.患者.家族.医療機関.医師自身の状態から手術を選択する原則が必要である。
”個別化外科治療 “の今後の課題と提案
中国におけるLANSCLCの “個別化外科治療 “の研究・臨床治療レベルを高めるために.筆者は以下の点で研究・連携を強化することを提案する。
1. 多施設共同臨床研究での連携。
2. 2.LANSCLCの術前新アジュバント化学療法の受益者選択を誘導するためのファーマコゲノミクスの応用。
3. 3.LANSCLC微小転移の “個別 “分子予測・分子診断を行い.手術適応と手術受益者を選択する。
4.LANSCLCの予後を「個別化」分子で予測する。
5.分子マーカーに基づく肺がん病期分類の「個別化」を行い.転移と非転移.化学療法感受性と非感受性.手術の有益性と非有益性などを判断する。
6.肺癌の「分子病理学的病期分類」.「分子P-TNM病期分類」.「個別化分子P-TNM」病期分類を行うこと。
7.「ファーマコゲノミクス」.「ファーマコプロテオミクス」.「ファーマコメタボロミクス」を応用して.「肺癌の個別化外科治療」術前新アジュバント化学療法.術後補助化学療法薬剤感受性を予測する。
8. 8. ゲノミクス.プロテオミクス.メタボロミクス.mRNAの応用による.異なるLANSCLC個体の術後生存率予測。
手術技術の開発・進歩.診療方法・機器の改善.分子生物学的手法の開発.そしてこれらの集学的理論と技術の統合により.LANSCLCに対する「個別化手術療法」のコンセンサスがますます高まり.論争が少なくなり.より良い効果が得られる日が必ず来ると信じています。論争が少なくなり.より良い効果が得られる日が必ずやってくる。