EML4-ALK融合遺伝子：肺がん標的治療の新たな好材料に!!!
2011-08-02 09:11 ソースはこちら 広東省中医薬病院腫瘍科・鄧洪.医師日報
同済大学上海肺病医院腫瘍科.胡瓊.周才坤
肺がんは腫瘍関連死の最も多い原因であり.その85％は非小細胞肺がん（NSCLC）であり.診断された時点でそのほとんどが進行期であり.利用可能な治療法では治癒不可能な状態である。進行したNSCLCの患者さんに対しては.化学療法が主な治療法となり.平均生存期間は8～10カ月とされています。近年.分子生物学研究の継続的な進歩により.肺がん治療における標的治療の道が開かれつつあります。EML4-ALK融合遺伝子の解明 EML4-ALK融合遺伝子は.間葉系大細胞リンパ腫.炎症性筋線維芽細胞腫.神経芽腫.NSCLCなど様々な腫瘍で見られ.2番染色体の短腕の挿入によって起こります。EML4-ALK融合遺伝子は.EML4遺伝子のブレークポイントにより少なくとも10種類存在します。EML4-ALK融合遺伝子は.下流の基質分子の活性化と伝達.各伝達経路の相互交差と重複により.細胞の増殖.分化.アポトーシスに影響を及ぼす複雑なシグナルネットワークを形成しています。 EML4-ALK融合遺伝子は.融合パートナー構造ドメインの細胞外ヘリックスを介して細胞増殖.分化.アポトーシスに影響を与え.2つのEML4-ALK分子のキナーゼ領域は互いに結合して安定した2量体を形成し.自己リン酸化により下流のMAPK.PI3K/ACT.JAK/STAT3経路を活性化し.細胞の悪性化へと変化させるものであります。
EML4-ALK阻害剤の第I相臨床試験 ALK/C-metのデュアルターゲット低分子阻害剤であるPF-02341066（Crizotinib）は.2010年のASCO年次総会で韓国ソウル大学医学部Bang氏により第I相臨床試験が報告されました。この試験では.EML4-ALK陽性のNSCLC患者82名が登録され.クリゾチニブを投与された患者の90％以上が腫瘍縮小を示し.57％が客観的寛解を達成するという.Kwakらによる報告をさらに裏付ける結果となりました。今年のASCO年次総会で.Shaw教授はこの試験の臨床データをアップデートしています。クリゾチニブ投与を受けた 82 例の 1 年生存率は 77%.2 年生存率は 64%であり.OS 中 央値は現時点では不明である。患者の生存率は.性別.民族性.喫煙歴.年齢と有意な相関は認められなかった。この第I相臨床試験では.ALK陽性患者37名がクリゾチニブによる治療を受けず.このグループの1年および2年生存率はそれぞれ73％と33％であり.OS中央値は20カ月であった。次に研究者らは.クリゾチニブを投与されなかった24名のALK陽性患者とALK阻害剤を投与された32名の患者のデータを比較するサブグループ解析を行い.ALK陽性患者において.クリゾチニブを投与された患者の1年生存率はクリゾチニブを投与されなかった患者と比較して有意に高く.2年生存率にも有意差があることを示した（Table 1）。セカンドラインでALK阻害剤を投与された患者の1年生存率は49％.2年生存率は33％であり.OS中央値は11カ月であった。このことから.研究者らは.クリゾチニブによる治療がALK陽性群の患者さんに有意な生存率向上をもたらすと結論づけた。
EML4-ALK 阻害剤の第Ⅱ相臨床試験 上記の知見に基づき.米国 FDA は Crizotinib の第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験の開始を承認し.現在 PROFILE1005 試験と PROFILE1007 試験が進行中である。今年のASCO年次総会において.Kimらは.現在進行中のALK阻害剤PROFILE1005の第II相単群臨床試験の結果について報告しました。 本試験では.12カ国57施設から.一次化学療法が無効となったALK陽性の進行／再発NSCLC患者さんが登録されました。136名の患者さんが登録され.93％の患者さんが少なくとも2レジメン以上の化学療法を受けています。全患者にクリゾチニブ250mgを21日サイクルで1日2回.経口投与しました。患者さんは.RECIST 1.1 基準に基づき.2サイクルごとに病勢を評価されました。既存の登録患者は平均3サイクルの治療を受け.その88％はまだ治療中であり.63人の患者は病変が縮小し.そのうち41人は30％以上の腫瘍縮小を示し.病勢進行はわずか7人であった。全有効率（RR）は最大51％で.病勢コントロール率（DCR）は6週時点で85％.12週時点で74％であった。一般的な有害事象は.グレード1/2の吐き気.視覚異常.嘔吐.下痢などでした。治療関連のグレード3/4の毒性は約15％を占め.主にALT上昇.呼吸困難.好中球減少がみられました。治療関連の死亡例は2件のみでした。痛み.咳.呼吸困難.倦怠感などの臨床症状は.ほとんどの患者さんで有意に改善されました。また.患者さんの全体的なQOL（生活の質）も改善しました。しかし.患者さんの便秘は治療期間中に悪化した可能性があります。このことから.研究者らは.クリゾチニブは.一次治療が失敗したALK陽性NSCLC患者において安全かつ有効で.忍容性が高く.臨床症状を有意に改善することができると結論付けている。別の試験1007では.Crizotinibとpemetrexedまたはdocetaxelによる白金製剤含有レジメンをそれぞれ受けたことのあるALK陽性NSCLC患者が登録されていますが.これについてはデータが公表されていません。
EML4-ALK陽性者はEGFR-TKI標的治療の恩恵を受けない Shawらは.EML4-ALKはこの患者群に特有の臨床的特徴を持つNSCLCの分子サブタイプを示すと結論付けたが.EML4-ALK陽性者のいくつかの特徴はEGFR変異体の特徴と似ているが.前者はEGFR-TKI標的治療の恩恵を受けないことが注目される その1がEML4-ALK陽性者群である。今年のASCO年次総会で韓国のKim氏らが報告したレトロスペクティブ研究の結果は.Shaw氏の見解を立証するものである。この研究では.2003年から2009年の間に研究者の病院で治療を受けた非扁平上皮IIIB期からIV期のNSCLC患者1,100人の臨床データを分析し.そのうち257人はEGFR野生型であるか.以前にEGFR-TKI療法を受けても効果がなかった患者である。研究者らは患者を3群に分けた。ALK陽性群.EGFR変異群.ALKとEGFR野生型の両群に分けました。その結果.OS中央値はALK陽性群で10.4カ月.EGFR変異型で28カ月と有意差が認められた（P = 0.012）。白金製剤を含むレジメンによる一次化学療法を受けた3群間でPFSに差はなかったが.EGFR-TKIによる治療を受けたALK陽性患者のPFS率はEGFR変異群（P < 0.001）およびALK/EGFR野生型群（P = 0.048）に比べ低率であった。EGFR-TKIによる治療を受けた野生型患者は，後者のALK陽性患者と比較して，薬剤耐性を獲得しやすい可能性が示唆された。
結論 EML4-ALKの発見により，肺がん治療の「個別化」に向けての一歩が踏み出された。NSCLC患者におけるKRAS.EGFR.EML4-ALKなどの遺伝子変異を段階的に検出することで.患者群の分化を細かく調整し.異なるサブグループの患者に対する利益を最大化できる可能性が示唆されている。しかし.現在の研究のほとんどはスモールサンプル研究であり.EML4-ALKはこれまでのEGFR変異と同じジレンマを抱えており.早急にラージサンプルのプロスペクティブ研究で検証する必要があり.さらに.免疫組織化学.FISH.RT-PCRなどどの検出方法がより正確かを明らかにし.検出方法を標準化することが必要であると思われる。EML4-ALK遺伝子は.EGFR遺伝子と同様の研究の道を歩んでいますが.今後.EML4-ALK融合遺伝子が標的治療の新たな有力候補となることは間違いありません。
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