考察 1.1 結核に対する宿主免疫におけるTNFαの役割 TNFαは.結核に対する宿主免疫反応の3つのステップで重要な役割を果たすサイトカインである。内在性免疫では.結核菌はマクロファージによって貪食され.TNFαの放出を刺激し.好中球などの炎症細胞をリクルートして結核菌を死滅させることが可能である。獲得免疫では.TNFαはγインターフェロン（IFNγ）と協力して.マクロファージを活性化し.マイコバクテリウム・ボビスを死滅させることができる。肉芽腫形成においては.TNFαはナイーブなマクロファージを新生肉芽腫にリクルートし.Th1免疫反応の過剰活性化を抑制して結節肉芽腫の完全性を維持する。結節は.ホストにおけるTNFαの欠如または結合障害により容易に誘導される。 1.2 TNFα欠乏は結核のリスクを高める TNFα欠乏は.動物実験や臨床研究において.結核を発症しやすいことが示されている。文献によると.結核菌に感染したTNFαノックアウトマウスは.対照マウスに比べ.菌量および死亡率が有意に高いことが報告されています。臨床試験では.TNF阻害剤を投与された関節リウマチ患者さんの結核発症率は.TNF阻害剤を投与されていない患者さんに比べて4倍高いことが示唆されています。メタアナリシスでは.様々な臨床場面でTNFα阻害剤を使用している患者では.非使用者に比べて結核再燃のリスクが4.68倍高いことが示されています[1]。結核誘発の確率はTNFα阻害剤の種類によって異なり.モノクローナル生物製剤は受容体阻害剤よりも高く.インフリキシマブ.アダリムマブではそれぞれ136/10万患者年.144/10万患者年となるのに対し.受容体阻害剤のエタネルセプトではわずか39/10万患者年となっています。その理由は.TNF阻害剤による膜貫通型TNF結合細胞の阻害機構において.エタネルセプトは補体依存性細胞傷害作用とカウンターシグナル作用がなく.抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性が弱いため.細胞溶解が起こりにくく.阻害作用が弱いため結節の発生率が低いためである[2]。また.TNFα阻害剤は非結核性抗酸菌症を誘発することがあり.清水ら［3］はMycobacterium aviumを病原体とするTNFa阻害剤による胸膜炎の一例を報告している。 本症例では，インフリキシマブ（商品名クラスグラム）誘発結核であった。本症例の特徴は.肺.胸椎.リンパ節に広範な結核病変が集積していること.治療効果が低いこと.細菌を併発していることであった。これらはすべて.生物学的製剤使用後の患者の免疫力低下と関係があると考えられた。Heikoら[4]は.この患者の結核発症の免疫学的メカニズムを深く追求し.TNFα阻害剤が抗原特異的エフェクターCD8+ Tリンパ球の減少.抗菌剤の生存率の低下を引き起こし.これが宿主免疫低下のキーメカニズムである可能性を明らかにした。 キーメカニズムである。 1.3 生物学的製剤の使用における留意点 生物学的製剤は.関節リウマチや強直性脊椎炎などのリウマチ性疾患.乾癬.炎症性腸疾患などの治療に広く使用されるようになっています[5-7]。しかし.TNFα阻害剤は.自己免疫疾患を治療する一方で.感染症を誘発する可能性のあるまさに諸刃の剣のような薬剤です。TNFα阻害剤の使用にあたっては.結核を誘発する副反応を考慮する必要があります。このような患者では.生物学的製剤を使用する前にリスクベネフィットを慎重に評価し.スクリーニング手続きを行う必要がある[8]。IGRAは.結核菌には存在するがBCGには存在しないESAT-6とCF-10という抗原を用いて単球を刺激し.そこから放出されるIFNγの産生を検出するので.PPD皮膚検査より特異性が高い。活動性または潜伏性の結核感染がある場合は.生物学的製剤を使用した人の活動性結核のリスクを低減するため.生物学的製剤の使用前に抗結核治療を行う必要がある[9]。生物学的製剤の使用にあたっては.薬剤の種類を慎重に選択し.副作用軽減と結核予防の観点から受容体阻害剤の使用が望ましい.生物学的製剤使用後結核が発生したら直ちに中止し合理策を早急に策定しなければならない.などです。強力な抗結核治療 生物学的製剤の使用に関するガイドライン[10]によると.TNFα拮抗薬の使用により誘発された結核患者は.抗結核コース終了後に生物学的製剤による治療を再開することができるとされています。しかし.別の文献[11]では.TNFα拮抗薬治療中に発生した活動性結核は.特に少なくとも2ヶ月間抗結核治療で良好な結果を得たが.基礎疾患である自己免疫疾患が再発した患者において.結核治療終了前の生物学的製剤治療再開の禁忌とならない場合があるとしている。 1.4 研究の展望 TNFαによる結核に関連して.調査すべき基礎的および臨床的な問題がまだ多く存在する。例えば.潜伏結核を診断するための高感度かつ特異的な免疫学的検査の導入.結核基礎感染症患者における予防化学療法のレジメンおよびコースの最適化.生物学的製剤投与患者における抗結核治療後の再投与の最適時期.生物学的製剤投与患者の細胞性免疫の変化などは.今後さらに検討されるべき課題であると考えられる。 1.5 本ケースの人間的な洞察 このようなケースは.人間的な洞察ももたらしてくれる。近年.中国では医師と患者の関係が緊迫しており.紛争や刑事事件まで発生している。中国での医師殺害事件は.国際的な有名雑誌「ランセット」でも注目されたほどである。2012年にハルビン医科大学で起きた事件の被告の一人は.強直性脊椎炎の患者で.アナログを使用した後に結核を発症した。TNFα拮抗薬による結核の患者さんは.複雑で経済的な負担が大きく.治療が不十分であることが多いのです。中国の結核は中央集権体制で管理されており.結核と強制性脊椎炎の治療は同じ医療機関でないことが多いため.患者は治療のために移動する必要があるのです。十分な医療保障がなければ.医師と患者のコミュニケーション不足から.医師と患者の争いに発展しやすく.犯罪につながる悲劇も起こりかねません。医療環境の整備を求める一方で.インフォームドコンセントの強化.サービスコンセプトの向上.事故に学ぶ.医師の傷害保険への加入などが医師と患者の紛争を防ぐために有効であろうと思われる。特に.医師と患者の紛争を回避するために.診察や治療活動の細部にまでこだわることの重要性を強調する著者もいる[12]。本件では.病棟の医療・看護スタッフが.患者や家族とのコミュニケーションに細心の注意を払い.抗結核薬の使用や手術などの診断方法.患者の予後などについてインフォームドコンセントを行い.薬剤使用による医療経済性を重視し.丁寧で細やかな診察・治療活動に努めたことが評価された。結核科.整形外科.リウマチ科が協力し.患者さんの相談・紹介施設を可能な限り整備しています。こうした努力の結果.診断と治療方針が患者さんとそのご家族に認められ.ついに結核が完治したのです。この事例から.医師と患者のコミュニケーションを強化し.医療多職種連携を図ることが.医師と患者の紛争を回避する鍵であることがわかると思います。