急性骨髄性白血病（AML）は臨床上よく見られる白血病で.医学の急速な発展に伴い.その診断と治療が大きく進展しています。近年.世界保健機関（WHO）は.国際的に著名な100名以上の血液病理学者.臨床および関連専門家を組織し.エビデンスに基づく医学.臨床および病理学の研究における新しい知見に基づき.造血器骨髄性疾患の新しい分類を開発した。この分類は.細胞形態学.免疫学的マーカー.細胞遺伝学および臨床的特徴を統合し.AMLを4つのタイプと19のタイプに分類し.下表のように命名しています。
WHOによるAMLの分類
特異的な細胞遺伝学的異常を有するAML
t(8;21)(q22;q22) を有するAML.(AML1/ETO)
t(15;17)(q22;q11~22) を有する急性前骨髄球性白血病.(PML/RARa) および変種
骨髄異常好酸球とinv(16)(p13;q22)またはt(16;16)(p13;q22)のAML,(CBFβ/MYH11)
11q23を有するAML(MLL)
多系統の病的造血を伴うAML
MDSまたはMDS/MPDの既往歴あり
MDSまたはMDS/MPDの既往はないが.2系統以上の病的造血（病的細胞率50％以上）を有するAML
治療関連AMLおよびMDS
アルキル化剤関連
トポイソメラーゼII阻害剤関連
その他の型
その他のタイプのAML（上記のタイプに当てはまらない方）
AML.低分化型
AML.未熟型
成熟を伴うAML
急性単球性白血病(AMML)
急性単球性白血病（Acute monocytic leukemia
急性赤色白血病（赤色白血病／白血病および純赤色白血病）
急性巨核球性白血病
急性好塩基球性白血病
骨髄線維症を伴う急性汎骨髄性白血病
骨髄性白血病肉腫
1. 骨髄系悪性血液疾患のWHO分類の診断のための前提条件
AML の診断の鍵は.悪性クローン細胞の由来する細胞系統と分化の程度を決定することである。WHO分類もFABやPVSG（True Erythrocytosis Study Group）と同様に.白血病細胞の形態.細胞化学.その免疫表現型の特徴から.細胞系譜と分化の程度を判定するものである。
1.1 白血病の「原始細胞」の判定 「原始細胞」は.正しい型別と診断のためだけでなく.予後のためにも実用上重要である。原始細胞のカウントには.May-Grunwald Giemsaで染色した血液と骨髄スライスでそれぞれ200個と500個の細胞を選別し.必要なら骨髄生検で検証することが必要である。急性単球性白血病や巨核球性白血病では.原始細胞の比率は原始（幼若）単球や前骨髄球の数を指し.APLでは異常前骨髄球を数え.後者は腎状または両葉核を持ち.細胞質には粗大顆粒としばしばアウアー小胞の束を含み.時に細胞質には顆粒が欠如していることがある。純粋な赤血球白血病を除き.原始赤血球は通常「原始細胞」の比率に含まれない。
ミエロペルオキシダーゼ（POX）.非特異的エステラーゼ（NSE）およびそのフッ化ナトリウム阻害試験などの細胞化学的染色は.現在でもルーチンに行われている方法である。細胞の免疫表現型の決定は.その起源を決定するために重要であり.通常はフローサイトメトリーによって行われる。CD34.CD117.CD13.D33.CD15.CD41.CD61が陽性であれば.骨髄系細胞であることを示す指標となるはずである。
1.3 細胞遺伝学的検査は.WHO のサブタイプ分類の重要な要素である。主な方法は.染色体検査.逆転写多型連鎖反応（RT-PCR）.蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）である。WHO の型別における遺伝子診断の重要性に鑑み.初診の患者には染色体検査をルーチンに行うこと.また.特定の染色体異常を有する患者には染色体.RT-PCR.FISH による異常遺伝子の発現を定期的に検討し.治療の指針とすることが推奨されています。
2. AML白血病の診断分類の原則
AML分類に関するFAB共同グループの臨床実践を要約すると.①AMLの中には特定の染色体核遺伝子発現異常を有するものが多く.その形態的特徴.化学療法への反応性.予後と一定の関係がある。例えば.AML-M2 は t(8;21)(q22;q22) (AML/ETO) .AML-M3 は t(15;17)(q22;q12) (PML/RARα) .AML-M4Eo は inv(16)(p13q22) または t(16;16)(p13;q22) (CBFβ/MYH11) などと関連している場合が多くみられます。これらのタイプでは.特定の形態学的変化が.白血病細胞の生物学的特徴の臨床的予後をよりよく反映する特定の遺伝子異常を予測することが多い。しかし.かなりの数の白血病患者において.形態学的特徴と遺伝子異常は直接的には相関しない。言い換えれば.これらの患者の分子・遺伝子異常は不均一であり.特定の染色体・遺伝子異常のあるAMLとないAMLを区別することが必要である。(2）骨髄多系統の増殖異常を伴うAMLや骨髄異形成症候群（MDS）からの移行は.数多くの臨床観察から確認されている AMLの病態や細胞生物学は.骨髄異形成を伴わないものとは全く異なるものである。前者は非ランダムな細胞遺伝学的異常.特に遺伝子の消失が多く.化学療法に対する臨床的予後が不良である。したがって.前者はWHO分類ではAMLの別のサブタイプとして扱われる。③骨髄異形成を伴わず.特定の染色体異常以上のAMLはほとんどが化学療法によく反応し.小児や若年者にも見られ.全身の予後が良好で.WHO分類では他のタイプとして扱われる。また.一部の特異型も含まれ.その細胞生物学的性質や予後には若干の違いがある。このように.WHO分類はFAB分類と異なり.前者は細胞形態学的.免疫学的マーカー.細胞遺伝学的.臨床的特徴を組み合わせ.それぞれの生物学的亜型が独立した疾患となる。また.AMLの診断に必要な骨髄性白血病の原始細胞の割合も再定義され.すなわちAMLの診断に必要な骨髄および血液中の原始細胞の割合が30％から20％に引き下げられました。しかし.t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q12) ,inv(16)(p13q22) または t(16;16)(p13;q22) など特定のクローン染色体または遺伝子マーカーを持つ患者については.骨髄と血液のプリミティブ細胞の割合が20％に達していなくても AML と診断することが可能である。
骨髄中の白血病前駆細胞の割合が20％-<30％の患者さんは.30％の患者さんと同じ臨床的特徴（化学療法への反応性や生存率など）＞を有し.FAB分類ではMDS-RAEBtに分類される一方.そのような患者さんは.MDS歴に関わらずWHO分類では多分化病的造血を伴うAMLとして分類されていることが数多くの研究により確認されています。MDS-RAEBtとMDS関連AMLは.細胞増殖の動態やアポトーシスの性質が似ているなど.細胞生物学や臨床的特徴が共通しているが.他のタイプのMDSとは異なることが.数多くの研究により確認されている。いずれの場合も.7番染色体や複合染色体異常などの染色体・遺伝子異常.多剤耐性タンパク質の高発現.化学療法への反応性の低さなどが予後不良の原因とされています。さらに.IRAW（International Risk Factor Assessment Group for MDS）によると.RAEBtは不活性疾患ではなく.2-3.3ヶ月.1年での白化率はそれぞれ25%.50%.60%以上であり.その生存期間中央値は1年を超えないとしています。このことから.現在のWHOの分類では.MDS-RAEBtは多系統の病的造血を伴うAMLと同じ疾患と考え.治療戦略において.初代細胞の割合だけでなく.臨床.細胞学.遺伝的特徴.疾患の進行度などに依拠する。
これらを総合して.WHOはAMLを以下の4つのサブタイプに分類しています。
1）特定の細胞遺伝学的異常を有するAML。
(ii）多系統の病的造血を伴うAML。
(iii) 治療に関連したAMLおよびMDS。
最後に.上記に当てはまらないものを④その他のAMLに分類した。
3. 3. AMLサブタイプの特徴
3.1 特定の細胞遺伝学的異常を有するAML
このサブタイプは.WHO分類で5つのタイプを含んでいる（表参照）。最初の4つのタイプは現在よく理解されており.AMLの約30％を占め.一般に初発の患者さんです。中でもt(15;17)(q22;q12)(PML/RARα).inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22)(CBFβ/MYH11) の遺伝子異常はその形態的特徴と密接に結びついており.ほとんどの患者さんが顕微鏡による骨髄細胞形態観察で細胞遺伝子異常を予測することが可能です。特に.臨床的に区別され.特に化学療法によく反応することから.臨床病理学的にも遺伝学的にも真に独立した疾患であると考えられている。11q23異常のある方の細胞形態は顆粒球性あるいは成熟単球性であることが多いが.このような細胞形態を持つ方は.自分の遺伝子異常をある程度予見している可能性は低い。このサブタイプは一次性であることが多いが.一部の化学療法.特にAMLで治療上重要なトポイソメラーゼII阻害剤で障害を受けやすい遺伝子に関与しており.鑑別診断のためには慎重な病歴聴取が重要であることに留意する必要がある。
今後の研究により.このグループに含まれるサブタイプ（病型）は.t（8；16）.t（6；9）.t（3；3）等.さらに増加する可能性があります。それらの変化もまた.ある種の形態的・臨床的特徴を伴うことが多いが.予後との関係や他のサブタイプとの関係はまだ十分に区別できない。 t(3;3)異常はMDS関連AMLと関連することが多いので.AML型の一つに分類される t(3;3)異常はMDS関連AMLと関連することが多いので.マルチリネージ病理造血能を持つAML型の一つに分類されることがある。一方.臨床の現場では.遺伝子データがタイムリーに得られない.あるいはないことが多く.また.M4Eoの30％～100％にしか検出されないt（16；16）（p13；q22）（CBFβ／MYH11）のように形態的特徴と異常遺伝子が完全に一致しないものもあるので.臨床ではできるだけ細胞遺伝子と遺伝学の結果を取得する必要があります。
3.2 多系統の病的造血を伴うAML
MDS関連AMLは臨床的.細胞生物学的にユニークで重要であることが確立されており.そのため多系統病理造血を伴うAMLはサブタイプとして考えられている。AMLの診断は.AMLの診断前にMDS/MPDがあった場合（少なくとも6ヶ月以上）には容易であり.そうでない場合は困難である。後者の診断は.実用的かつ広範な利便性を考慮し.主に形態学的に判断される。すなわち.AML以前のMDSの既往にかかわらず.骨髄および血液中の原始細胞が20％以上.2系統以上の骨髄系細胞が50％以上.病的造血を伴う場合は多系統病的AMLと診断することができる。後者は.予後が良好で病的造血のある患者さんの予後に影響を与えず.また同様に
予後不良の遺伝子変化と病的造血を有する患者さんの予後が悪くなることはない可能性があります。したがって.今後の臨床では.これらの患者について.細胞遺伝学的分類と形態学的分類を併用する可能性を探る必要がある。
3.3 治療関連AMLおよびMDS
これらの患者は.前治療により.アルキル化剤／放射線療法関連とトポイソメラーゼII阻害剤関連の2つに分類される。
アルキレーター/放射線療法関連AML（t-AML）およびMDS（t-MDS）は通常.該当する治療を受けてから4〜7年後に発症する。患者の約2/3は.多系統の病理学的造血を伴うMDSまたはAMLを呈し.しばしば第5染色体または第7染色体の臨床的関与を伴い.予後不良となります。
トポイソメラーゼII阻害剤に関連したAML このグループの患者は.MDSの重大な既往がないことが多く.AML発症時に単核球症が存在することが多く.関連するトポイソメラーゼII阻害剤への曝露によりAML発症までの期間が約6ヶ月から5年と短く.中央値は2-3年です。t-AML は一般的に 11q23 または 21q22 の均衡転座を含む遺伝子変化を伴うが.inv(16) （このタイプの患者の化学療法に対する反応性と全生存率は.同じ遺伝子異常を持つ原発性 AML（ノボ AML）と同様である。
3.4 その他のタイプのAML
このタイプのAMLは.主に上記のタイプの病期分類基準のいずれにも該当しないものの.骨髄および血液中に20％以上の原発細胞を有する患者さんを指します。多くの血液検査室における現状と臨床データ評価の比較可能性を考慮すると.このグループの分類は.AML診断のための原発細胞の割合はWHO分類に従うべきであるが.依然としてFAB分類.すなわち形態学に基づくものである。特に.以下の2つのタイプについて説明する必要がある。
3.4.1 急性赤血球白血病（erythroleukemia
悪性の赤系統の増殖を伴う異質な疾患とされ.特に赤系統の前駆細胞が優位で骨髄系細胞がほとんどない場合は.FAB分類ではAMLの診断に含まれないとされている。骨髄中の骨髄系原始細胞の数により2つの亜型に分類される。また.場合によっては.多系統の病的造血を伴うAMLは 後者は単に「多系統の病的造血を伴うAML.急性赤血球白血病」と診断されることがある。もう一つのサブタイプは「純粋赤白血病」で.前駆細胞が赤系統に限定され.有核細胞の80％以上を占め.骨髄系前駆細胞の割合が少ない骨髄を特徴とします。患者さんによっては.前駆細胞の形態がかなり早期のもので.系統の判別が困難な場合もあります。このタイプの患者は.以前に報告された “DiGuglielmo “病と非常によく似ています。
3.4.2 骨髄線維症を伴う急性同種異系性骨髄増殖性疾患
本疾患は予後不良の急性骨髄性白血病の一つであり.急性白血病の約1％～2％を占めています。骨髄および血液中に20％以上の原始細胞を認め.しばしば多系統の病的造血.前骨髄球性（若い）巨核球の増殖.程度の差こそあれ骨髄線維化を伴う急性経過が特徴である。一般に.文献的に報告されている急性骨髄硬化症.急性骨髄線維症.骨髄線維症を伴う急性骨髄異形成症候群.悪性骨髄硬化症と同じ疾患と考えられている。原発性慢性骨髄線維症.多系統の病的造血を伴うAML.骨髄線維症を伴う低悪性度MDS.さらには急性巨核球性白血病と臨床的に区別する必要があります。後者は骨髄線維症を起こしやすいが.前者は骨髄線維症を伴う本格的な骨髄症である。
WHO分類におけるAMLの各タイプの診断基準
I. 特異的な細胞遺伝学的異常を有するAML
1. t(8;21)(q22;q22) を有するAML.（AML1/ETO)
AMLの5％～12％を占める。骨髄造血幹細胞から発生し.好中球への分化段階が著しい。臨床的に骨髄肉腫が見えやすい。細胞形態と組織化学的特徴から.骨髄内に大型の白血病原性細胞が多数認められ.細胞質は豊富で好塩基性.さらに好酸性の顆粒が含まれていることがわかる。Auer小胞は容易に見られ.しばしば単一の細長い顆粒として見られる。これらの細胞はしばしば異常な核小体化（例：pseudo-Pelger-Huet核）を示し.細胞質はピンク色である。免疫表現型ではCD13.CD33.MPO.CD34の発現を認め.CD19の共発現を伴うことが多く.CD56が発現している場合は予後不良である。細胞遺伝学的検査ではt(8;21)(q22;q22).（AML1/ETO）を認め.こうした細胞遺伝子異常が認められる場合は.骨髄中の原始細胞が20％未満であってもMDS-RABではなくAMLと診断することが望ましいとされる。MDS-RAEBは通常.化学療法によく反応し.寛解率が高く.高用量のAre-Cによる強化療法後の長期無病生存率も高い。しかし.CD56を発現している細胞や.その他の異常染色体（del(9)(q22)や性染色体喪失など）を追加している細胞は.予後不良とされています。
2. t(15;17)(q22;q11~22) を有する急性前骨髄球性白血病.（PML/RARa）および変種
びまん性血管内凝固症候群（DIC）の臨床的合併症で.典型的な粗粒状と一部の細粒状.後者はしばしば白血球増加を伴い.細胞増殖時間が短く.オールトランス型レチノイン酸（RAR）とヒ素療法に有効であるとされています。細胞形態は異常な前骨髄球症で.これらの細胞の核の大きさと形態 これらの細胞は不規則な核と形態.細胞質顆粒の増加.Auer小胞があり.これらは太くて長く.時には束の形になっている。免疫表現型では.CD33 と CD13 が陽性であるが.CD34 と HLA-DR は発現せず.CD2 と CD9 が共発現する。遺伝子（PML）が融合して PML/RARa となる。少数の患者は通常の染色体技術で典型的な t(15;17)(q22;q11~22) を欠き.染色体 15 または 17 を含む複合変異型転座を示しており.ほとんどの患者は RAR.アンスラサイクリン系の分化誘導剤との併用化学療法の後に予後良好な状態にあった。
3.骨髄に異常な好酸球と inv(16)(p13;q22) または t(16;16)(p13;q22) を有する AML.（CBFβ/MYH11)
骨髄肉腫は診断時および再発時に認められ.時に再発の唯一の証拠となる。細胞形態学的には.急性顆粒球性白血病の特徴に加え.異常好酸球がすべてのステージで骨髄に認められ.初期および中期の顆粒球に認められる粗大な紫色の好酸球顆粒や.葉状化を欠く成熟好酸球が認められる。免疫表現型 免疫表現型では.骨髄系抗原（CD13.CD33.MPO）の発現に加え.単球系抗原（CD14.CD4.CD11b.CD11c.CD64.CD36.ライソゾーム）の発現が多く.CD2の共発現も見られた；細胞遺伝学的検査では.inv(16)（p13; q22）または t(16;16)(p13;q22) であり.いずれも 16q22 上の CBFβ遺伝子と 16p13 上の MYH 遺伝子との融合が考えられる。化学療法への反応が良好で.Are-C 高用量を含む治療後の寛解率および長期無病生存率も高い。
4, 11q23（MLL）を有するAML
AML の約 5～6％.全年齢層に見られるが.多くは小児または乳児.トポイソメラーゼ II 阻害剤治療後に見られることもある。多方向分化を伴う造血幹細胞期から発生し.臨床的には DIC を起こしやすく.ページには髄外単球肉腫や組織浸潤（歯肉や皮膚）が見られることもある。11q23異常は急性単球性または顆粒球性白血病.前骨髄球性と密接な関係がある 単球は大きな細胞質.豊富な細胞質.好塩基性染色.仮足.散在する細かいasplenophilic顆粒.空孔と大きな核はしばしば一つ以上の核小体を持ち.しばしばMPO陰性である。若い単球は不規則な細胞質.折り畳まれた核.好塩基性細胞質.しばしば顆粒.時に大きなアスペルギルス顆粒と空胞を持ち.単球は非特異的エステラーゼに強く陽性で.フッ化ナトリウムで阻害される。免疫表現型はCD34-を示し.顆粒・単球抗原（CD13.CD33.CD4.CD14.CD11b.CD11c.CD64.CD36.ライソゾーム）陽性；分子分子検査ではHRX.MLL遺伝子で発現できるが.t（9；11（p21；q23）.t（11；19（q23；p13）.t（11；19）（q23；p13． 3）転座があり.その予後はまあまあの中間レベルである。
第二に.多系統の病的造血を伴うAML
1. MDS または MDS/MPD の既往歴がある。
治療前の骨髄・血液中の原始細胞が20％以上.病的造血が2系統以上.病的細胞が各系統の50％以上を占め.通常.巨核球系が関与する疾患を指す。主に高齢者に多く.原発性（de novo）またはMDS/MPDの既往がある；臨床的に重度の同種細胞減少がしばしば見られる；細胞形態学的または細胞化学的特徴がMDSと類似している；免疫表現型検査でCD34+およびその他の同種細胞のマーカー（例えば, 細胞遺伝学的変化はMDSに類似しており.しばしば特定の主要な染色体セグメントの獲得と喪失.例えば-7/del(7q), -5/del(12p), +8, +9, +11, del(11q), del(12p), -18, +19, del(20q), +21.および少数ではあるがより特異な染色体転座（e.g. t(2;11).t(1;7).3q21と3q26を含む転座.3q26領域の異常（例, inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21;q26), ins(3;3)) は血小板増多. inv(3)(q21q26) は骨髄巨核球増多. t(3;2)(q21;q26) は治療関連または CML の急変と関連しますが. t(3;5)(q25;q34) は血小板増多と関連がありません。このタイプのAMLは化学療法への反応が悪く.予後は不良である。
2. 治療関連AMLおよびMDS
このタイプのAMLの発生は.過去の化学療法・放射線療法によるもので.その原因により分類される。
2.1 アルキル化剤関連AML/MDS アルキル化剤と放射線治療を5～6年（10～192ヶ月）受けた後に多く発生し.その危険因子は使用した薬剤の累積量と患者の年齢と密接に関係しています。
トポイソメラーゼII阻害剤関連
その他のタイプ
その他のタイプのAML（上記のタイプに当てはまらない方）
AML.低分化型
AML.未熟型
成熟を伴うAML
急性単球性白血病(AMML)
急性単球性白血病（Acute monocytic leukemia
急性赤色白血病（赤色白血病／白血病および純赤色白血病）
急性巨核球性白血病
急性好塩基球性白血病
骨髄線維症を伴う急性汎骨髄性白血病
骨髄性白血病肉腫