分子生物学や臨床医学の発展に伴い.尿路結石の遺伝的・病因的な病態がさらに解明されてきている。 この10年間.尿路結石の診断と治療に関連する研究は.尿路結石の病因の分子生物学において.変異した遺伝子座とタンパク質の機能の研究に焦点をあててきた。 尿路結石の治療に関しては.ADHアナログであるDDAVPの製剤化に重点を置いた研究が行われています。 先天性腎性尿毒症の遺伝子治療では.変異受容体が細胞膜上に発現し.リガンドと結合するとcAMPを媒介して対応する生物学的効果を発揮するように.当該変異遺伝子がコードするタンパク質の分子シャペロンを見つけることが主眼となるが.現在は細胞診の研究にとどまっており動物実験や臨床応用には至っていない。 このセクションでは.泌尿器系疾患の分子生物学および遺伝学の進歩に焦点を当てます。 I. 抗利尿ホルモンの分泌.作用.制御 1. ADH（抗利尿ホルモン.アルギニン加圧.ヒトではAVP）による水収支の調節 体内の水分摂取と排泄には大きな変化があるが.血漿浸透圧と血漿量はかなり狭い生理的範囲に変動している。 AVPは視床下部と下垂体から分泌され.水分バランスの調節に重要な役割を担っています。 腎臓では.糸球体が1日に約180リットルの水を濾過する能力がある。 この水分の約80％が腎臓の近位尿細管で.約15％が遠位尿細管で再吸収される。 こうして.1日に約9Lの低張力尿が腎臓の集合管に到達する。 視床下部と下垂体から分泌されるAVPは.集合管内のAVP受容体に結合することで原尿の再吸収を促進し.尿を濃縮して最終排泄量を正常者で1日2〜3リットルに維持します。 AVPは視床下部と下垂体から分泌されるホルモンで.2.6kbの長さを持つAVP-NPII遺伝子によって制御されている。 AVP前駆体は.視床下部の大細胞ニューロンの膜結合リボソームで合成され.細胞内輸送中にシグナルペプチドがAVP前駆体から解離して小胞体で遊離する。AVP前駆体はゴルジ装置に入り糖鎖修飾を受け.分泌小胞への貯蔵と輸送後のプロセッシングのために下垂体後部に輸送される。 下垂体後葉に貯蔵されているAVPは.血液量や血漿浸透圧が変化すると血液中に放出されます。 血漿中のAVPは.特定のAVP受容体に結合することで生理作用を発揮する。AVP受容体には.V1.V2.V3の3種類があります。 V2受容体の発現は組織特異性が高く.主に血管平滑筋細胞.肝細胞.血小板で見られ.グリコーゲン分解.血小板凝集.血管緊張の調節に関与している。V2受容体の発現は腎臓ヘンリーの上行枝と集合管の上皮細胞に限られ.V2 mRNAの発現量はヘンリーの10倍であるとされている。 AVPがV2受容体に結合すると.細胞内のcAMP濃度が上昇し.AVPの抗利尿作用を媒介します。 V3受容体は主に下垂体前葉に存在し.AVPはこの受容体に作用してACTHの放出を促進します。 AVPは.遠位輸液細管と集合管の細胞膜上部にある水チャネルの数を制御することにより.水の再吸収を制御している。 AVPがV2Rに結合すると.アデニル酸シクラーゼを活性化してセカンドメッセンジャーであるcAMPのレベルを上げ.腎臓の集合管の主細胞においてcAMP依存性プロテインキナーゼのリン酸化カスケードを高め.主細胞のルーミナル膜に水チャネルタンパク質の形成を促進させる。 集合管内腔と腎間質との浸透圧の差により.原尿中の水分が水チャネルタンパクを介して集合管から主細胞に入り.尿が濃縮される。 2.ADH放出の制御 生理学的状況において.血漿浸透圧はAVP放出の制御において最も重要な因子である。 このうち.血中ナトリウム濃度は.やはり重要な役割を担っています。 抗利尿が起こるときのAVP放出の血漿浸透圧閾値は287mOsm/kg.口渇が始まるときの血漿浸透圧閾値は290〜294mOsm/kgで.このときAVPの血漿濃度は5.0ng/L.腎臓はAVPが十分に機能するための最大抗利尿作用を示し.尿は十分に濃縮されてオスモル比が その後.血漿中AVP濃度が再び上昇しても.抗利尿作用は増強されない。 血液量と血圧もまた.AVP放出の調節に重要な因子である。 血液量が10％以下になると.AVPの放出が始まり.水の摂取が誘発されることがあります。 血液量の減少に伴い.AVPの血漿濃度は10倍の浸透圧で誘導されるAVPの放出よりも高くなることがあります。 視床下部の多くの神経媒介物質と神経ペプチドがAVPの分泌を調節することができます。 AVPの放出は.アセチルコリンのニコチン親和性により.視索上部のニューロンで刺激される。 ヒスタミン.ブラジキニン.アンジオテンシンIIはAVPの放出を促し.飲酒を促進する。 ニコチン.モルヒネ.ビンクリスチン.シクロホスファミド.アンタミン.クロロスルホニル尿素.三環系抗けいれん薬や抗うつ薬など多くの薬物がAVP放出を刺激する。 グルココルチコイドとAVPは水分の排泄に対して拮抗作用を示し.コルチゾールはAVPの放出の閾値を上昇させる。 グルココルチコイドは副腎皮質機能不全における水中毒を予防し.水負荷に対する利尿障害反応を是正することができる。 グルココルチコイドはまた.腎尿細管に直接作用し.AVP欠乏症における水の透過性を低下させ.溶質および自由水の排泄を増加させる。 糖尿病性消耗性疾患（DI）は.腎臓から大量の希薄な尿（一般に尿量が30ml/kg/24hrを超え.尿浸透圧が300mOsm/kg以下または尿比重が1.010以下）を排泄する臨床症候群の一群である。 DI の原因としては.ADH 産生不全（中枢性 DI）.ADH 作用不全（腎性 DI）.水分過剰による生理的な ADH 分泌抑制（原発性多飲症）などがあります。 III.DIの分類 1.中枢性尿毒症（脳由来.神経原性.中枢性またはバソプレシン反応性DIとも呼ばれる） 2.脳内出血（神経原性.神経原性.中枢性およびバソプレシン反応性DIとも呼ばれる） ※1． (1) 定義 中心性排尿障害とは.十分な刺激があり.ADH に対する腎反応が良好であるにもかかわらず.ADH の分泌が不十 分または不足しているために生じる低浸透圧の多尿状態である。 完全中枢性尿毒症（ADHの合成・放出が完全にできないために起こる多尿状態）と部分中枢性尿毒症（ADHの合成・放出が十分にできないために起こる多尿状態）があります。 (2）病因 中心性尿崩症の原因は.家族性（先天性）と後天性中心性尿崩症の2つに分けられる。 a. 家族性中枢性尿崩症の分子生物学・遺伝学的研究 先天性中枢性尿崩症の主な原因は.常染色体優性家族性中枢性尿崩症（adFNDI）である。adFNDIは.稀な常染色体優性遺伝の疾患です。 視床下部神経細胞のAVP-II遺伝子の変異により.AVPの合成.フォールディング.二量体化.プロセシング.分泌が障害され.血漿AVPが欠乏する疾患である。 AVP欠損症の発症は通常小児期であり.有意な性差はなく.平均年齢は3.2歳である[3]。 24時間の平均尿量は6.6～28.8リットルです。 AVP-NPII遺伝子は染色体20p13に位置し.3つのエキソンからなる：エキソン1は19ペプチドのシグナルペプチド.9ペプチドのAVP.3ペプチドリンカー.NPIIのアミノ末端の最初の9アミノ酸残基をコードする；エキソン2は67アミノ酸残基を持つNPIIの保存領域をコードする；エキソン3はNPIIのカルボキシル末端の17アミノ酸残基.Arg.NPII.NPII.NPII.NPII.NPII.NPII.NPII.PPII.PPII.PPII.PPII.PPII.PMII.PM II.NM II.NM II.NM IIIをコードしている。 1991年にIto [8] らによってAVP-NPIIの変異が初めて同定されて以来.43家族で29箇所の変異が同定されている。 これらの変異部位のほとんどはNPIIをコードするドメインの変異であり.シグナルペプチドのエクソン1に生じたものが4例.9個のペプチドからなるAVP自体の変異は1例のみである[9]。 これらの変異のほとんどはミスセンス変異であり.5つはナンセンス変異（すべて糖タンパク質領域近傍のNPII構造ドメインに発生）.3つは欠失変異である。 上記のAVP-NPII遺伝子の変異部位の多さから.CDIの病態は.これらの変異のそれぞれがAVP-NPIIをコードするタンパク質の合成.フォールディング.二量体化.プロセシング.分泌のプロセスに大きな影響を与え.AVPが正しく発現・分泌できなくなることであると考えられる。 これらの知見は.細胞学的およびノックアウトマウスの実験的研究によって確認されている。 b. 後天性中枢性尿崩症：中枢性尿崩症の原因については.こちらをご覧ください。 中枢性尿毒症の病因として国際的に最も多く報告されているのは.1956年から2000年にかけて北京ユニオン医科大学病院で中枢性尿毒症の患者408人を対象にした症例である。 このうち.特発性尿毒症は52％.鞍部腫瘍は28％.頭蓋外傷によるCDIは8％.頭蓋内感染後のCDIは4％.術後および鞍部虚血性病変はそれぞれ3％.組織球症Xは2％であった。 2. 腎原性 DI (1) 定義 腎原性 DI とは.腎臓が ADH の作用に対して鈍感なため.常に低浸透圧の尿が排出される多尿の状態である。 臨床的には.血中ADH濃度が十分であるにもかかわらず.持続的な低張尿を示す生体が特徴である。 外因性ADHに反応しないか.腎性尿崩症患者の一部で反応することがあります。 また.完全腎性尿崩症（ADHや外因性薬物に腎臓が全く反応しない）と部分腎性尿崩症（ADHの薬理用量に腎臓が反応する）に分けられます。 (2）病因 腎性尿崩症は.家族性尿崩症と後天性腎性尿崩症に分類されることもあります。