病因
1.中枢性排尿障害
AVPの合成と放出に障害をもたらすあらゆる疾患がCDIの原因となり.その原因には一次性.二次性.遺伝性があります。
(1) 原因は不明で.尿毒症の30〜50％を占める。 一部の患者では.視床下部の視索上核と室傍核の細胞の著しい減少または喪失が剖検時に認められることがある。
(2) セカンダリー
1) 頭蓋外傷と視床下部-下垂体手術がCDIの原因としてよく知られており.下垂体手術後は一過性のCDIが最も多く.手術により正中突出部より上の下垂体茎に損傷があると永久CDIとなることがあります。
2) 腫瘍性ぶどう膜炎は.鞍上腫瘍の最も初期の臨床症状である場合があります。 頭蓋内の原発性腫瘍は主に咽頭腫や松果体腫瘍で.二次性腫瘍は肺がんや乳がんの頭蓋内転移が多いようです。
3) 肉芽腫性結節性疾患.組織球症.肉腫様腫瘍.黄色腫瘍など。
4）感染症 脳炎.髄膜炎.結核.梅毒など。
5)血管病変 動脈瘤.動脈塞栓症など。
6)自己免疫疾患は.血清中の抗AVP細胞抗体の存在により.CDIを引き起こす可能性があります。
7)軽度の尿崩症は.妊娠後期や産褥期の女性に起こることがあり.血中のAVP分解酵素の増加と関連しています。
(3) 遺伝には X 連鎖劣性遺伝.常染色体優性遺伝.常染色体劣性遺伝があり.X 連鎖劣性遺伝は女性から男性に伝わり.ヘテロ接合体は尿濃度が低くても.一般に症状は軽く.著しい多乳・多尿は認めない場合があります。 常染色体優性遺伝は.AVP前駆体遺伝子の変異またはAVPキャリアー蛋白遺伝子の変異によって引き起こされることがあります。 常染色体劣性遺伝で.家族性の場合が多く.小児期から多尿であった患者さんは.オスモレセプターの欠陥によるものと思われます。
2.腎性尿崩症（じんせいにょうしつしょう
腎臓がAVPに反応しない.あるいは反応性が低下することによって引き起こされ.病因は遺伝性と二次性の両方である。
(1) 遺伝性 DNI患者の90％はX連鎖性で.そのうち少なくとも90％はAVP受容体2型（AVPR2）遺伝子の変異が検出できる。残りの10％は常染色体で.アクアポリン2（AQP2）の遺伝子に変異があり.そのうち9％は優性.1％は劣性であるとされている。
(2) セカンダリー
1) 慢性腎盂腎炎.閉塞性尿路症.尿細管アシドーシス.尿細管壊死.アミロイドーシスなどの間質性腎尿細管病変。
2) 低カリウム血症.高カルシウム血症などの代謝異常。
3) 抗生物質.抗真菌剤.抗悪性腫瘍剤.抗ウイルス剤等の薬剤のうち.炭酸リチウムは細胞のcAMP産生を障害し.腎臓の水分再吸収を妨げるため.NDIを引き起こす可能性があります。
2.臨床症状
1.低血圧性多尿
多尿はDI患者の最も顕著な症状である。 CDI患者は一般的に急性に発症し.日付もはっきりしている。 尿量が2500ml/dまたは50ml/(kg, d)を超える].過敏性口渇.多飲症などを伴う。 尿比重は1,0001～1,0005.尿浸透圧は50～200mOsm/Lで.血漿浸透圧より有意に低い。 多尿が長く続くと.膀胱の容積が増えるため.排尿回数が減少します。 部分遺尿症は症状が軽く.尿量は2,4-5L/dである。水分摂取が制限され.重度の脱水状態になると.尿比重は1,010-1,016に達し.尿浸透圧は血漿浸透圧を290-600mOsm/Lも上回った。患者の渇中枢が関与せず.飲水制限がなければ通常睡眠に影響があるだけで.身体の衰弱は命に関わることはないだろう。 患者の喉の渇きが減少または消失した場合.水分補給が間に合わず.重度の水分喪失.血漿浸透圧および血清ナトリウム濃度の著しい上昇.極度の衰弱.発熱.精神症状.そして死に至ることもある。 尿毒症に下垂体機能低下症が合併すると.グルココルチコイド補充療法で症状が軽減したり.再発・悪化したりすることがあります。
遺伝性NDIは乳幼児期に発症することが多く.ほとんどが家族歴を持っています。 女性に受け継がれることが多く.男性で発症する。 出生時に多尿.多水腫を伴い.発見が間に合わなければ.重度の脱水.高ナトリウム血症.高スモーラー昏睡により早死にすることが多い。 生き延びたとしても.成長が遅く.大人になってから症状が軽くなったり消えたりすることがあります。 乳児期の反復的な水分喪失と高浸透圧状態により.精神遅滞と血管内皮の損傷が生じ.びまん性の頭蓋内および血管石灰化が認められることがある。
2.原疾患の臨床症状
二次性尿毒症の患者さんには.原疾患の徴候や症状も見られます。 外傷性CDI患者は.一過性の尿毒症と三相性の尿毒症を呈することがあります。 三相性尿毒症は.急性期.中間期.持続期に分けられる。 急性期は多尿として現れ.損傷後に発生し.通常4-5日続きます。これは主に.損傷により神経細胞がショックを受け.AVPを放出できなくなる.あるいは生物学的に不活性な前駆物質を放出できなくなるためと考えられています。 中間期には.変性した神経細胞から流出するAVPの急激な増加により.乏尿や尿浸透圧の上昇を示すようになる。 持続期には.発症がさまざまで.路標の視索上核および室傍核の大細胞ニューロンが90％以上失われるか.下垂体茎の不可逆的損傷が85％以上起こる持続性多尿が現れます。
妊娠性尿崩症（GDI）は.妊娠後期に発症し.多尿.低重力尿.口渇.多飲.電解質障害を特徴とする症候群群で.ほとんどが一過性である。 GDIを引き起こすさまざまな要因の中で.胎盤から分泌されるバソプレシナーゼの役割は最も重要で.AVPの分解を促進し.体内でAVPの分解と下垂体による代償的なAVP分泌の増加のバランスが崩れると.残りのAVP量が十分な抗利尿作用を維持できず.尿崩症を引き起こします。 この酵素のレベルは出産後急速に低下し.4週間後には血漿中にその活性は検出されなくなります。
3.試験
1.尿量
尿路結石症の患者さんは.尿量が4〜20L/d.比重が1,005以下であることが多いです。
2.血中および尿中浸透圧
血液浸透圧が正常またはやや高い患者（血液浸透圧の正常値は290～310mOsm/L）.尿浸透圧は通常300mOsm/L以下（尿浸透圧の正常値は600～800mOsm/L）.重症の場合は60～70mOsm/L以下となることもあります。
3.血漿中AVP測定
健常者の血漿AVP（カジュアル飲水）は2,3-7,4pmol/L（ラジオイムノアッセイ）であり.断水後に有意に増加することがあります。 完全型CDI患者では.血漿AVP濃度は測定されない。部分型CDI患者では.正常範囲以下である。NDI患者では.血漿AVP濃度は上昇または正常である。心因性退屈症患者では.正常範囲内または減少している。
4.断水-バソプレシン試験
水断食前後の尿中浸透圧の変化をバソプレシン使用前後で比較する。
方法：6～16時間（重症度により通常8時間）。 試験前に体重.血圧.血漿浸透圧.尿比重を測定し.その後1時間おきに尿量.尿比重.尿浸透圧を測定した。 尿浸透圧がピークに達し.連続した2回の尿浸透圧の差が30mOsm/L未満となり.水絶食を続けても尿浸透圧が上昇しなくなった時点で血漿浸透圧を測定し.直ちにプレシン水溶液を5U皮下注入し.尿量を保持して1～2回の尿浸透圧を測定しました。
その結果.健常者では断水後も体重.血圧.血漿浸透圧はあまり変化せず（295mOsm/L以下）.尿浸透圧は800mOsm/L以上になることがあった。プレシン注射後の尿浸透圧は9%以上上昇しなかった。 心因性過敏性口渇の方は.正常な方と同様です。 完全尿毒症では.ピーク血漿浸透圧が300mOsm/L以上であり.尿浸透圧が血漿浸透圧より低く.加圧ホルモンの注入後に尿浸透圧が50％以上上昇し.部分尿毒症では.ピーク血漿浸透圧が300mOsm/L以上ではなく.尿浸透圧は血漿浸透圧よりわずかに高く.注入後に尿浸透圧は9～50％の間で上昇することができる。 プレシン注射に反応なし。 この検査は.観察を十分に行い.水分摂取後体重が3～5％以上減少した場合.または血圧の著しい低下や過敏症が見られた場合は.直ちに検査を中止し.速やかに水分補給を行う必要があります。
5.その他
二次性CDIでは.原因を明らかにするために.視力.視野.翼状鞍部写真.頭蓋CTまたはMRIの測定が必要です。 遺伝子変異の解析は.遺伝性DIの分子的病因を明らかにするのに役立つ。
4.診断
過敏性口渇.多飲.多尿.低比重尿のある人は.この病気を考える必要があります。 血液や尿の浸透圧測定.水阻害-オーグメンチン試験は.しばしば尿毒症の診断を明確にし.尿毒症の程度や分類を評価するのに役に立ちます。
1.CDI診断のポイント
(1) 尿量が多い.最大で8～10L/d以上。
(2)低張尿.尿浸透圧は血漿浸透圧より低く.通常20mOsm/L以下.尿比重は低く.ほとんどが1,005以下である。
(3) 高ナトリウム血症と高尿酸血症 AVP欠乏症と尿酸クリアランスの低下による血中尿酸の上昇が示唆される。
(4) AVP放出を促す刺激試験（水抑制試験.高張食塩水試験等）を適用しても.尿量の減少を伴わず.尿比重及び尿浸透圧の有意な上昇を伴わないこと。
(5)AVP治療の適用は.尿量の減少.尿比重および尿浸透圧の上昇をもたらし.有意な効果を示した。
2.パーシャルCDIの診断ポイント
(1)2回以上の断水後の尿比重が1,012～1,016であること。
(2)断水後のピーク時の尿浸透圧／血液浸透圧比が1以上1,5未満であること。
(3) プレシンテストに敏感であること。
3.NDIの診断ポイント
(1) 家族歴.または患者の母親の妊娠中に羊水過多の病歴がある場合.または二次性NDIを引き起こす可能性のある原疾患の病歴がある場合。
(2) 多くの場合.出生後に症状が現れ.乳児期には頻繁なおむつ交換.多飲多尿.成長の遅れや原因不明の発熱.小児期から成人期には多尿.口渇.過飲がみられます。
(3)尿濃度の低下.1日尿量の著しい増加.比重1,010未満.尿浸透圧が低い.ほとんどが300mOsm/L以下。
(4) 一般に水分補給試験では.尿量の減少.尿比重・尿浸透圧の上昇.尿浸透圧／血中浸透圧比＜1を認めない。 また.二次性難病患者では.尿濃度の低下に加え.腎機能の低下も認められる。 < div="">
5.鑑別診断
1.心因性の口渇
臨床像はndiと酷似しているが.AVPの欠損はなく.心因性の口渇や過度の飲酒により多尿.低比重尿が主な原因である。 これらの症状は気分によって変動し.神経症の他の症状を伴うことがあります。 この2つを区別するのに役立つのが.水分補給テストです。
2.糖尿病（Diabetes mellitus
多尿.過敏性口渇.過飲の症状があるが.尿比重と尿浸透圧の上昇.尿糖陽性の血糖値上昇があり.容易に区別される。
3.慢性腎臓病
特に腎尿細管症.低カリウム血症.高カルシウム血症は腎濃縮機能に影響を与え.多尿や口渇などの症状を引き起こしますが.原疾患の臨床症状が対応しており.多尿の程度も軽くなっています。
6.トリートメント
1.代替療法
AVP補充療法は.主に完全型CDIに使用されますが.内服薬の使用が有効でない場合には.部分型CDIにもAVP補充療法を行うことができます。 プレシン水溶液：効果は3-6時間しか持続せず.1日に数回注射しなければならず.長期間の使用は不便である。 主に脳梗塞や脳外科手術後の尿失禁の治療に使用されます。 ウロスポリンストップパウダー：リゼルグ酸ブースターは点鼻薬であり.長期間の使用は慢性鼻炎を引き起こし.吸収に影響を与える可能性があります。 1-Deamino-8-dextro-arginineプレシン（DDAVPまたはdesmopressin）：AVPの合成アナログです。 DDAVPは抗利尿効果を高め.血管収縮効果はAVPの1/400しかありませんが.抗利尿の比率は.AVPの1/4です。 抗利尿作用と降圧作用の比率は4000：1.作用時間は12～24時間.現在最も理想的な抗利尿剤であり.投与量は症状により異なる。
2.その他の抗利尿薬
(1) クロロスルホニル尿素 下垂体を刺激してAVPを放出させ.AVPの水分吸収作用を増強し.腎尿細管cAMPの産生を増加させることができる薬剤ですが.NDIには有効でありません。 重度の低血糖を引き起こす可能性があり.また水中毒を起こすこともあるので注意が必要です。
(2) ヒドロクロロチアジドは.尿量を半分に減らすことができる。 作用機序としては.尿中のナトリウム排泄量の増加.体内のナトリウム不足.腎近位尿細管での再吸収の増加.遠位尿細管への原尿の到達が減少し.尿量が減少することが考えられる。 長期連用により.カリウム欠乏症.高尿酸血症等を起こすことがあるので.カリウム塩を適切に補給すること。
(3) カルバマゼピンはAVPの遊離を刺激し.尿量を減少させるが.クロロスルホニル尿素ほど効果は強くない。
3.病因別治療法
二次性尿毒症の患者さんに対しては.原疾患の治療を可能な限り行い.治らない場合は上記の薬物療法を基本にする必要があります。