原因によって一次性尿路結石と二次性尿路結石.重症度によって完全尿路結石と部分尿路結石.発症期間によって一時的尿路結石と永久尿路結石に分けられる。 年齢に関係なく発症しますが.若い人に多く.男女比は約2:1です。
疾病の概要
下垂体後葉ホルモンの一つである抗利尿ホルモンの欠乏により.腎臓からの水分排泄量が増加する疾患です。 原因は.腎尿細管での再吸収の障害である。 多尿とは.尿量が増えることを意味し.糖尿病とは関係ありません。
病態の解明
1.バソプレシンの生理機能
(i) AVPの合成と代謝
バソプレシンは下視索上核と室傍核の神経細胞で合成され.その初期生成物はプロホルモンプロドームで.高尿酸血症相談エルゴード体内に入り.ホルモンプロドームとなり.神経分泌小胞に包蔵されます。 小胞は下垂体束の軸索に沿って下垂体へと流れ.流れの説得中に酵素の働きにより活性型9ペプチド.アルギニン・バソプレシン（AVP）と分子量（ニューロフィシン）.39アミノ酸からなる糖ペプチドが生成されます。 AVPは視床下部の神経細胞から分泌され.視床下垂体束を伝って終末部に達し.下垂体に貯蔵される。 近年.AVP線維が正中隆起の外側帯にも存在すること.AVPは下垂体門脈.第三脳室底部.脳幹の血管運動中枢などにも分泌されることが発見されました。
AVP は.腎臓の遠位尿細管および集合管に存在する内皮細胞に結合し.内腔から間質区画への水の流れを促進し.浸透圧および体液量を一定に保つのに役立つ。 AVP は血漿中に低濃度で存在し血管作用はないが.V1 受容体に高濃度で作用すると.血管収縮を引き起こすことがある。 脳の軸索に存在するAVPは.学習・記憶プロセスに関与していると考えられ.正中隆起のAVP線維は.ACTH放出の促進に関与していると考えられる。
血漿および尿中のAVP濃度は.免疫測定法により測定することができる。 自由摂取の水分がある場合.下垂体はほぼ6単位または18mmol（20μg）のAVPを含み.末梢血AVP濃度は2.3〜7.4pmol/L（2.5〜8ng/L）の範囲にあります。 血中AVP濃度は昼夜で変化し.深夜と早朝に最も高く.午後に最も低くなる。 通常の水分摂取では.健康な人は24時間.下垂体から23〜14pmol（400〜1500ng）のAVPを放出し.23〜80pmol（25〜90ng）のAVPを尿から排泄している。 24〜48時間の水分欠乏の後.AVPの放出は3〜5倍になり.血中および尿中の濃度は上昇を続ける。 AVPは主に肝臓と腎臓で不活性化され.7〜10％近くが活性型のまま尿中に排泄される。
(ii) AVP放出の制御
1.浸透圧受容器
AVPの放出は様々な刺激に影響される。 正常な状態では.AVPの放出は主に下視床の浸透圧受容体の調節によるもので.浸透圧の変化がAVPの産生と放出を刺激します。 血漿浸透圧の変化とAVP放出の間のフィードバック機構により.血漿浸透圧は狭い範囲に維持される。 平均血漿浸透圧は.20ml/kgの水負荷を与えた健常者では281.7mOsm/kg?H2O.高張食塩水を与えた水負荷者では287.3/kg?H2Oであった。
2.音量調節
血液量の減少は左心房と肺静脈の緊張受容体を刺激し.圧力受容体から下視床への緊張抑制インパルスを減少させてAVP放出を促します。 また.大声を出したり.直立したり.暖かい環境による血管拡張は.この機構を刺激して血液量を回復させることができます。 体積の減少により.循環AVP濃度は高浸透圧によるAVP濃度の10倍まで上昇することがあります。
3.プレッシャーレセプター
低血圧 頸動脈と大動脈の圧力受容体を刺激すると.AVPの放出が促される。 出血による低血圧は最も効果的な刺激であり.血漿中のAVP濃度が著しく上昇し.同時に血圧を維持するために血液量が回復するまで血管収縮を引き起こす可能性がある。
4.ニューロモジュレーション
下視索に存在する多くの神経伝達物質や神経ペプチドは.AVPの放出を調節する機能を有しています。 アセチルコリン.アンジオテンシンⅡ.ヒスタミン.ブラジキニン.γ-ニューロペプチドなどがAVPの遊離を促進します。 年齢が上がるにつれて.AVPに対する血漿浸透圧の上昇に対する反応が大きくなり.血漿AVP濃度が漸増する。 これらの生理的変化は.高齢者における水分貯留や低ナトリウム血症のリスクを高める可能性があります。
5.薬効
AVP放出を刺激する薬剤としては.ニコチン.モルヒネ.ビンクリスチン.シクロホスファミド.クロフィブラート.クロロスルホプロピル尿素.一部の三環系抗うつ薬などがあります。 エタノールは下垂体機能を抑制することにより.利尿作用を発揮することができる。 フェニトインナトリウムとクロルプロマジンは.AVPの放出を抑制することにより利尿作用を発揮することができます。
(iii) 水分絶食および水分負荷に対するAVPの反応
水断食は.浸透圧を高めて抗利尿ホルモンの分泌を促す。 水絶食後の最大尿浸透圧は腎髄質および他の腎内因子によって変化する。 健常者では.18時間から24時間の断水後.血漿浸透圧が292 mOsm/kg?H2Oを超えることはほとんどない。血漿AVP濃度は14-23 pmol/L（15-25 ng/L）に上昇する。 AVPの放出は水分摂取により抑制される。 健常者では.20ml/kgの水を飲むと.血漿浸透圧は平均281.7mOsm/kg?H2Oまで減少した。
(iv) AVP放出と喉の渇きとの関係
正常な状態では.AVPの放出と喉の渇きの感覚は協調しており.血漿浸透圧の軽度な上昇により両者が誘発される。 血漿浸透圧が292 mOsm/kg?H2O以上になると.飲酒を促す前に尿中濃度が上限に達するまで.口渇が徐々に顕著になる。 したがって.通常の条件下では.水分の喪失による軽度の高ナトリウム血症は.口渇を増強し.血漿浸透圧を正常に戻し維持するために水分摂取量を増加させるのです。 一方.口渇がなくなると.飲水による体液喪失の補正が間に合わなくなり.その後AVP放出で尿を最大限濃縮できるにもかかわらず.高ナトリウム血症を起こすことがあります。
(v) グルココルチコイドの役割
副腎皮質刺激ホルモンとAVPは.水分の排泄に対してgi-拮抗作用を示す。 コルチゾンは高張食塩水の通常注入により誘発されるAVP放出の浸透圧閾値を上昇させ.グルココルチコイド？ 水分の負荷に対して体が異常に反応するのが痛覚過敏である。高アルドステロン症では.尿中放出能の低下は.循環AVP過剰によるものもあるが.グルココルチコイドはAVP欠損症の腎尿細管に直接作用して水透過性を低下させ.自由水排泄を増加させることが可能である。
(vi) AVPの細胞学的作用機序
AVPの小尿細管への作用機序について。
(i) AVPは内腔に面した尿細管細胞膜上のV2受容体に結合する。
(ii) グアニル酸結合刺激タンパク質を介したホルモン-受容体複合体によるアデニル酸シクラーゼの活性化。
(iii) 環状アデノシン一リン酸（cAMP）の産生が増加する。
(iv) c-AMPの内腔表面細胞膜への移動と膜タンパク質キナーゼの活性化。
(v) 膜タンパク質のリン酸化を引き起こすプロテインキナーゼ。
(vi) 内腔膜の水に対する透過性が高まり.水の再吸収が促進される。 多くのイオンや薬物がAVPの作用に影響を与える。 カルシウムとリチウムはAVPに対するアデニル酸シクラーゼの反応を阻害し.またcAMP依存性プロテインキナーゼを阻害する。 逆に.クロロスルホニル尿素はAVPによるアデニルシクラーゼの活性化を促進する。
2.AVPの産生・放出のいずれかの段階で機能不全が生じると.病態が進行する。
通常飲水.水分負荷.断水時の血漿・尿浸透圧の変化を比較することにより.中枢性排尿障害を4つのタイプに分類することが可能である。
タイプ1：水絶食時に血中浸透圧が有意に上昇し.尿中浸透圧はほとんど上昇しない場合.高張食塩水を注入してもAVPの放出はない。 このタイプはAVP欠乏症である。
タイプ(ii)：水絶食で尿浸透圧が急激に上昇するが.生理食塩水を注入すると浸透圧の閾値がない場合。 これらの患者には浸透圧感知機構がなく.重度の脱水で学校量が少なくなったときのみAVP放出を刺激することができる。
タイプ(iii)：血漿浸透圧の上昇に伴い.尿浸透圧もわずかに上昇し.AVP放出閾値が上昇する。 これらの患者は.AVP放出機構が遅い.あるいは浸透圧受容体の感度が低下している。
型：血中・尿中浸透圧曲線がともに右側にシフトし.血漿浸透圧が正常なときにAVPの放出が始まるが.放出量は正常値より少ないタイプ。
タイプ②～④の患者は.吐き気.ニコチン.アセチルコリン.クロロスルホプロピウレア.アンタミンに対して良好な抗利尿作用を示すことから.AVPの合成と貯蔵が存在し.適切な刺激によってのみ放出されることが示唆されます。 まれに②～④型の患者では.ごく軽度の尿毒症を伴う無症候性高ナトリウム血症.あるいは尿毒症の根拠を欠く場合がある。