I. 症状と徴候
多発性骨髄腫の患者の約20％は完全に無症状であり.身体検査や他の疾患の血液検査で発見されることがある。 ほとんどの患者さんは.疲労.倦怠感.衰弱.体重減少などの非特異的な症状.あるいは血液学的症状.神経障害.骨病変.感染症.各臓器の機能異常など.対応する臓器や組織に影響を与える形質細胞の異常増殖による徴候や症状を一つ以上有しています。
(i) 血液学的症状。
診断時には.約60％の患者さんに貧血.15％に白血球減少.15％に血小板減少が認められます。 末梢血には有核赤血球とナイーブ白血球が見られる。 貧血の主な原因は.骨髄での腫瘍細胞の大量増殖による赤血球系の成長抑制です。 その他.腎機能異常.エリスロポエチンの減少.出血.血液中の過剰な異常免疫グロブリンによる希釈作用などが貧血を悪化させる。 患者さんには.めまい.脱力感などの全身症状があり.ごくまれに出血傾向も見られます。
(ii)腎機能の異常。
多発性骨髄腫の重篤な合併症である。 急性および慢性の腎臓の異常が発生することがあります。 腎機能異常は診断時に15〜20％.経過中に50％に進行します。 尿毒症は.多発性骨髄腫の主要な死因の一つです。 腎機能異常の原因は複数ありますが.最も多いのは.骨髄腫腎と呼ばれる軽鎖による腎尿細管の閉塞による間質性腎炎です。 また.高カルシウム血症による腎前性貧血が浸透圧利尿と血液量減少を引き起こすことも大きな原因である。 多発性骨髄腫による腎不全のその他の原因としては.疼痛緩和のための非ステロイド性抗炎症薬の適用.高尿酸血症.化学療法薬の腎臓に対する毒性.X線造影剤の静脈内使用.腎臓へのカルシウム沈着.腎結石などが挙げられます。
(iii) 骨の破壊。
多発性骨髄腫では.70％の症例で多発性溶骨性変化が認められます。 また.15％の患者は.有意な異常放射能濃度を伴わない ECT を受けている。 骨破壊の主な部位は.頭蓋骨.脊椎.肋骨.骨盤.長骨の近位端などです。 一方.骨折は椎骨.肋骨.大腿骨.胸骨.腸骨.上腕骨.鎖骨の順で発生します。 胸腰椎の圧迫骨折は.対麻痺の主な原因となっています。 現在.多発性骨髄腫の骨破壊はさまざまな要因によって引き起こされると考えられていますが.その主なメカニズムは骨形成と骨溶解の間の不均衡にあるとされています。 腫瘍細胞.間質細胞.溶骨細胞.骨芽細胞.そしてIL-1b.TNF-β.リンパ毒素.IL-6.コロニー刺激因子.血管内皮増殖因子.特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ.さらに最近ではオステオプロジェリンとそのリガンドのTRANCEやRANKなどの微小環境を調節する因子はすべて骨破壊に関与しています。 これにより.骨溶解活性が高まり.骨形成能が低下して.全身の複数の骨格部位に骨破壊が起こる。
(iv) 高カルシウム血症。
多発性骨髄腫における骨破壊とサイトカインミルは.高カルシウム血症を引き起こす可能性があります。 高カルシウム血症の発生率は.多発性骨髄腫の全ステージにおいて.ヨーロッパ人とアメリカ人で25％～50％です。 中国人では比較的珍しい。 症状の重さは.血中の遊離カルシウムのレベルおよび高カルシウム血症の出現の速さと相関しています。 中等度のカルシウム上昇の急激な発現は.鈍痛と昏睡を伴う。 しかし.徐々に上昇する高カルシウム血症は.血中カルシウムが3.8mmol/L以上であれば.軽度の症状で済みます。 高カルシウム血症の初期症状として.多尿.夜間頻尿.口渇.食欲不振.疲労感.脱力感などがあります。 晩期症状として.無関心.過敏性.抑うつ.不注意.昏睡.筋力低下.吐き気・嘔吐.腹痛.難治性便秘.胃酸分泌増加.急性膵炎.そう痒症.目のかすみ等があります。 長期の安静は高カルシウム血症を増悪させることがあります。 高カルシウム血症は.多発性骨髄腫患者における腎不全の主な原因である。 また.腫瘍の緊急事態であり.早期に発見し管理することが必要です。
(v) 感染症
多発性骨髄腫の患者さんでは.単クローン性形質細胞の異常増殖により.正常な免疫グロブリンの産生が阻害されています。 体液性免疫と細胞性免疫の両方が欠損しているため.感染症にかかりやすくなっています。 多発性骨髄腫の治療で使用される高用量のコルチコステロイドは.感染症のリスクを増加させます。 肺炎は最も一般的な感染症で.以前は肺炎球菌.ブドウ球菌.インフルエンザ菌が主な病原体として知られていました。 近年.グラム陰性菌が多くなってきています。 また.多発性骨髄腫では感染症が死亡原因のひとつとなっています。
(vi) 神経系病変
硬膜外多発性骨髄腫による脊髄や神経根の圧迫の症状がある患者さんは約15％です。 椎体圧迫骨折は.脊髄圧迫.対麻痺.脊髄神経根圧迫による神経根症の原因となることがあります。 頭蓋内および髄膜の多発性骨髄腫はまれです。
(7）過粘度
多発性骨髄腫患者の5％に存在し.IgA型に高率に.IgG型にはあまり見られない高粘度化が認められる。 血液粘度の上昇は.組織のうっ滞や低酸素を引き起こし.神経機能.腎機能.肺機能に影響を与え.それに対応した症状として.神経障害.視覚障害.うっ血性心不全などを引き起こします。
(八 アミロイドーシス
発生率は10-15％です。 舌.耳下腺.心臓.腎臓.神経系.皮膚など様々な臓器組織で軽鎖タンパク質と多糖類の複合体が広範囲に沈着する。 心不全.ネフローゼ.巨大舌を引き起こす。
(ix) 血液凝固障害
血小板減少.血管障害を伴う多発性骨髄腫。 粘膜皮膚は点状出血を伴う。 進行すると頭蓋内出血により死亡することがあります。
(x) 髄外形質細胞腫
比較的まれである。 上気道.中咽頭.消化管.生殖腺.乳房.脾臓.皮膚.軟部組織などに腫瘤があり.生検で確認されるが.骨髄検査は正常である。 髄外性形質細胞腫がリンパ節に発生することはまれである。
II.検査方法と診断
多発性骨髄腫は多臓器に病変を持つことが多いため.非特異的な様々な症状を呈します。 診断が遅れることが多い。 例えば.最近発症した原因不明の骨痛.再発性肺感染症.尿路感染症.貧血.または腎不全を有する高齢男性患者の場合.多発性骨髄腫に注意する必要があります。
(i) 臨床検査
めまい.骨痛骨折.繰り返す発熱や咳.尿意切迫や頻尿.眠気.錯乱.幻覚.食欲不振.嘔吐.便秘.神経根圧迫症状などがあれば.慎重に病歴を聴取すること。 注意深い身体検査では.貧血.点状出血.斑状出血.巨大舌.表在リンパ節.肝臓と脾臓の腫大.両肺のラ音.骨格圧迫.奇形.腎臓領域の打診が必要です。 神経学的検査では.筋力低下.深部反射の消失.神経根圧迫症状.精神症状の有無を確認する必要があります。
(ii) 臨床検査
1.血液学的検査 すべての患者にさまざまな程度の貧血があり.病状が悪化するにつれて貧血は重篤化する。 末梢血は正常な色素沈着と正常細胞性貧血を示した。 血液膜に含まれる赤血球はコイン状になっています。 白血球と血小板は正常か減少している。 血沈が上昇する。 形質細胞白血病では.形質細胞が血球全体の20％以上を占めるか.形質細胞の絶対数が20*109/L以上と高い状態です。
2.モノクローナル蛋白 80％の患者さんでは.血清蛋白電気泳動において.M蛋白またはM成分のβとγの間に狭いピークが認められます。 免疫グロブリン電気泳動法では.さらに多発性骨髄腫を類型化することができる。
3.血清生化学：腎機能異常の程度は様々である。 低アルブミン血症。 LDHが上昇した。 アルカリフォスファターゼは.病的な骨折治癒において増加する。
4. β2ミクログロブリン 尿中のβ2ミクログロブリン量は.腎機能の排泄機能や腫瘍細胞の増殖を反映しています。 腎機能が正常であっても.β2ミクログロブリンが増加している場合は.予後不良であることを示します。
5.尿検査 40～70％の患者に尿中Bence Jones蛋白（agglutinin）が陽性である。 pH4.5-5の尿を50-60℃に加熱すると白濁した沈殿を示し.蛋白凝固が起こり.90℃まで加熱を続けると.この蛋白は溶解する。 尿が50〜60℃に冷えると.再びタンパク質の凝固が起こります。
6.骨髄検査 正常骨髄で2％.骨髄塗抹で15％の形質細胞数が多発性骨髄腫の診断確定の根拠のひとつとなる。 多発性骨髄腫は.骨髄がラメラ状に侵されます。 形質細胞は.偏在性.びまん性.局所性.間葉系.あるいはこれらの組み合わせで構成されています。 形質細胞白血病の骨髄では.正常な造血細胞が形質細胞によってびまん性に置き換わっている。 形質細胞の形態は.ナイーブなものから成熟したものまで様々である。 骨髄腫細胞の分化と拡散の程度が予後を左右する。 分化度の低いものは予後が悪く.生存期間も短い。 複数部位での複数回の穿刺や画像診断で陽性となった部位での穿刺は.陽性率を上げる可能性があります。
(iii) 画像検査
1.X線検査 脊椎.肋骨.骨盤を中心としたびまん性骨粗鬆症の3つが主な症状として現れます。 頭蓋骨.骨盤.背骨.肋骨.長骨に典型的な虫食い状の.ノミのような変化が見られる。 病的骨折は.長骨.肋骨.椎骨に起こりやすいと言われています。
MRI は腫瘍の負荷を正確に評価することができ.特に骨内の孤立性病変を高感度で検出することができる。
PETは.X線やMRIで発見された小さな病変の機能診断が可能です。
多発性骨髄腫の多くは溶骨性変化のみで.造骨性変化がないため.核医学骨スキャンの陰性率は高い。 骨折部位で陽性となることもあり.診断における役割は限定的である。
鑑別診断
多発性骨髄腫は.以下の3つの病気と区別する必要があります。
1.良性単クローン性免疫グロブリン症：高齢者に多く.血清中にM蛋白があるが骨破壊はなく.骨髄に血漿細胞が20％あり.尿中ベンゾ蛋白は陰性である。 患者さんによっては.数年後に多発性骨髄腫を発症する場合もあります。
リンパ形質細胞性リンパ腫は.非ホジキンリンパ腫全体の1.4％を占め.それほど多くはありません。 発症年齢の中央値は63歳です。 男女比はほぼ同じで.73％が骨髄浸潤を有しています。 リンパ節の生検では.形質細胞性リンパ球が大量に検出されます。 骨髄吸引でリンパ球が見つかる。
3.骨転移 多発性溶骨性または骨形成性変化で.骨髄吸引でがん細胞が認められる。 ほとんどの一次病巣を見つけることができます。 M蛋白質なし.尿中ベンゾ蛋白質陰性。