ニキビ.特に中等度や重度のニキビの治療には.抗生物質治療が重要な役割を果たします。 近年.耐性菌の発生や薬剤による副作用の増加により.抗生物質の不適切な選択や不規則な使用によるニキビ治療が多く問題視されています。 にきび治療における抗生物質の合理的な使用を再検討するために.本稿では以下の問題について簡単に述べる。
I. ニキビ治療における抗生物質選択の基本
ニキビ治療にはさまざまな抗菌薬が選択されますが.ニキビの病態や患者さんのさまざまな病態・生理的条件を考慮して薬剤を選択する必要があります。 全体として.以下の4つの側面が抗生物質選択の重要なベースとなります。
1.抗菌効果が効能確保のポイント
抗生物質によるニキビ治療は.その抗菌作用と非特異的な抗炎症作用の両方に依存しており.特にテトラサイクリン系抗生物質が重要である。 非特異的抗炎症作用としては.好中球の走化性抑制.サイトカイン分泌抑制.マトリックスメタロプロテアーゼ活性の低下.リンパ球の分裂の直接阻害などがあり.ニキビの炎症反応を効果的に抑制することができる。 しかし.前述のように.炎症反応形成に関連するのは生きたPropionibacterium acnes（P.acnes）のみであり.生きた細菌はサイトカイン産生を誘導する細菌細胞外酵素を分泌して炎症プロセスを増幅することが可能である。 病変部位から分離されたアクネ菌がテトラサイクリン系やマクロライド系の抗生物質に耐性である場合.他の治療法に切り替えても同様に効果がないことが判明し.抗生物質治療の効果を確実にするためには.生菌を効果的に抑制することが前提条件となることが示唆されました。 したがって.ニキビの炎症プロセスをコントロールするためには.効果的な抗菌作用が必要であり.非特異的な抗炎症作用は二の次となるのです。
現在.臨床で使用できる抗菌薬には.テトラサイクリン系.マクロライド系.クリンダマイシン系.コトリモキサゾール系.キノロン系があり.このうちテトラサイクリン系とマクロライド系がよく使用されている。 マクロライド系抗生物質.特にエリスロマイシンの耐性化が顕著であること.耐性化が効力の低下やクリンダマイシンとの交差耐性と密接に関連していることから.その使用は制限されています。 また.テトラサイクリンなどの第1世代は耐性化が顕著であるが.ミノサイクリン.ドキシサイクリン.リメサイクリンなどの第2世代は抗菌活性が高く.耐性が低く.非特異的抗炎症作用が明確であるため.ニキビ治療のグローバルコンセンサスでは第1選択薬として推奨されており.第1世代と第2世代は互いに代替してはいけないとされています。
2.毛包や皮脂腺への抗生物質の効果的な浸透が抗菌効果の前提条件
抗生物質が高い抗菌効果を発揮するためには.毛根や皮脂腺に効果的に浸透することが必要です。 In vitroの研究では.テトラサイクリン系.エリスロマイシン系.セファロスポリン系.キノロン系などの薬剤が培養ニキビ菌に対して強い抗菌力を持つことが分かっているが.薬剤の分子量や親油性が大きく異なるため.毛包や皮脂腺での分布濃度に違いがある。 ミノマイシンは毛包と皮脂腺に最も濃く.次いでエリスロマイシンが多く.セファロスポリンを含むペニシリン系は毛包と皮脂腺への浸透が困難であることがわかった。 したがって.セファロスポリン系抗生物質がin vitroでP. acneの増殖を有意に抑制することが示されているにもかかわらず.セファロスポリン系抗生物質の臨床応用はニキビ治療には有効でないとされている。 また.同じテトラサイクリン系でも.テトラサイクリンなどの経口第一世代は吸収率が低いため.他の薬剤や食事と一緒に摂取してもバイオアベイラビリティが低下しないように絶食を必要とするが.ミノマイシンなどの第二世代には上記の問題がないことが指摘されている。
3.薬物有害反応によるニキビ治療薬の制限について
テトラサイクリン系の副作用が多くなることはよく知られており.代表的なものとして.胃腸の不快感.腸内細菌の異常.肝機能障害.光線過敏反応などがあります。 ミノマイシンによる一般的な副作用は.悪心.嘔吐.下痢.めまい.運動失調.頭蓋内圧亢進.色素沈着などです。重大な副作用としては.血清病様症候群.発熱.発疹.関節痛.リンパ節腫脹などを示す過敏性反応症候群が挙げられます。 さらに.ミノマイシンの長期使用は.時として.エリテマトーデスや自己免疫性肝炎などの自己免疫反応を誘発することがあります。 重篤な副作用の多くは可逆的である。 ミノサイクリンの長期投与を受けている患者には.医師の監督のもとで定期的に免疫学的パラメーターを検査するよう助言する必要があります。 また.マクロライド系抗生物質は.胃腸障害.肝毒性.耳鳴り.難聴.薬物代謝反応などを伴います。 したがって.テトラサイクリン系やマクロライド系の抗生物質をニキビ治療に臨床的に使用する場合は.食後に服用することが望ましい場合が多く.特に中国はB型肝炎の多発国なので.B型肝炎の病歴があるかどうかを確認し.服薬中はアルコールを控えて.肝障害を悪化させない配慮が必要である。 B型肝炎の既往歴のある患者や肝機能の低下している患者は.慎重に使用するか.使用を禁止する必要があります。 テトラサイクリン系は歯や骨の発育に影響を与えるため.14歳未満の子供には使用を禁止し.エリスロマイシンに置き換えることがあります。
4.全身感染症によく使われる抗生物質は.にきびの治療に慎重に使用する必要があります。
ニキビは非感染性の炎症性疾患であり.P. acneはニキビにおける炎症性損傷の形成に関与しているに過ぎない。 クラリスロマイシン.アジスロマイシン.フルオロキノロンなどの新しいマクロライド系抗生物質を含む多数の抗菌薬がニキビ治療に良好な効果を示しているので.これらの抗菌薬を全身性感染症の治療の第一選択薬として現在も使用し.頻繁に使用すると他の様々な細菌に対する耐性が誘発されてこれらを損なう恐れがあるので.ニキビ治療のための第一選択や日常的に使うことは適切ではありません。 全身性感染症治療における抗生物質の使用について
これらのことから.ニキビ治療の国際的なコンセンサスでは.ニキビ治療の抗菌薬として.ミノマイシン.ドキシサイクリン.リメサイクリンなどの第2世代テトラサイクリン系抗菌薬を選択し.次いで第1世代テトラサイクリン系抗菌薬.妊娠中および14歳以下の小児にはエリスロマイシンを使用することが推奨されています。 セファロスポリン.新しいマクロライド.フルオロキノロンなどの他の薬剤は.にきびの抗菌治療にルーチンに使用するべきではありません。
P. acnesに対する耐性菌の増加により.抗生物質の標準化と合理的な使用が求められています。
抗生物質は40年以上前からニキビ治療に使用されており.確かな効果が認められています。 しかし.近年の研究では.P. acneの耐性が著しく増加し.有効性が低下していることが判明しています。 ニキビ患者における薬剤耐性P. acneのキャリッジを解析した結果.最も多かったのはエリスロマイシン耐性で.次いでテトラサイクリン耐性であった。 テトラサイクリン系薬剤の耐性率は.テトラサイクリン＞ドキシサイクリン＞ミノサイクリンの順であった。 耐性菌が発生する重要な要因として.患者さんの服薬コンプライアンス不良.投与量のばらつき.不十分なレジメン.病気の再発などを挙げることができます。 また.外用抗生物質はP. acneの耐性化を引き起こす重要な要因であり.特に病変部周辺の薬剤濃度は病変部中心部に比べて著しく低く.耐性を誘発しやすいとされています。
皮膚病変部におけるP. acneの耐性化のメカニズムとしては.受容体や標的菌への薬剤結合の低下.抗生物質修飾酵素の産生.細菌細胞壁の透過性の低下.細菌細胞質からの薬剤の活性移動などが考えられる。 P. acneのエリスロマイシンに対する耐性は，23SrRNDペプチドアシルトランスフェラーゼ遺伝子の点変異に依存しており，この変異の発生率は皮膚表面の感受性菌の密度，抗生物質の投与期間，患者の服薬コンプライアンスに関連していることが明らかにされている． 同様にP. acneは.テトラサイクリンKおよびL遺伝子にコードされるタンパク質が.抗生物質を菌体外に積極的に移行させることを主な理由として.テトラサイクリンに耐性を示すことがあるが.この機構ではミノマイシンには耐性を示さない。
P. acneの耐性化が進む中.ニキビ治療における抗生物質の使用を規制し.合理化することが特に重要である。 アクネ菌の抗生物質耐性の発達を効果的に抑え.抗生物質治療の効果を高めるためには.以下の原則に従って使用することが必要である。
(i)抗生物質単独でニキビ治療に使用しないこと.特に長期間の外用剤単独での使用は避けること。
(ii) 治療は.テトラサイクリン1日1.0g.ドキシサイクリン及びミノサイクリン1日100mg以上.エリスロマイシン1日1.0gの適正量から開始し.一度効果が得られたら維持のために減量してはならない。
(iii) 抗生物質は.患者のコンプライアンスとグラム陰性桿菌性毛包炎に注意しながら.治療後1-3週間経過して効果がなければ速やかに中止または変更すること。
(iv) 十分な治療期間を確保すること.通常は6週間以上継続して12週間以内とし.断続的な使用は避けること。
にきび菌は正常皮膚に寄生する細菌であり，治療はその増殖を効果的に抑制することが目的であり，完全に根絶するものではないので，維持療法や再発防止策として，安易に抗生物質の使用量を増やしたり，治療期間を延長したりしないようにすること。
(vi) 患者に服薬アドヒアランスと正しい服用方法の重要性を強調する。
(vii) マクロライド系.テトラサイクリン系.ドキシサイクリン系などの一般的に使用されている抗生物質が効かない場合は.耐性の発現を考慮し.速やかにミノサイクリンなどの抗生物質を変更する。
(viii）他の抗生物質.特に抗薬剤耐性P.アクネ等との併用療法.例えばペルオキシベンゾイルカプセルの間欠外用5〜7d.イソトレチノインの内服.または光治療の併用によりP.アクネ増殖抑制.薬剤耐性菌除去.薬剤耐性生産低減を図ることが可能である。
結論として，ニキビ用抗生物質療法は，一般的な抗感染症治療における抗生物質適用の原則に従い，乱用を防止し，薬剤耐性や副作用の発生を抑えるために合理的かつ標準的に使用されなければならない。