不妊症のカップルで検査したすべての指標が正常で.不妊症の原因が説明できない場合に.原因不明不妊と診断されます。 このような一見普通のカップルの場合.不妊の原因が複数あることがあります。 これらのカップルの中には.本当に正常で.不妊は主に年齢に関係したランダムな遅れである場合もあれば.「正常」に見えても.本当の不妊の不顕性因子があり.現在のところ従来の手段では検出・確認できない根本原因である場合もあります。 原因不明の不妊症のカップルは.一定の手順に従って臨床的に治療するか.高度生殖補助医療技術の助けを借りて治療する必要があります。 しかし.これらの患者さんでは.治療とは無関係の自然妊娠の可能性もまだ残っています。
人間の正常な生殖能力（Fecundity）の中で理解される人間の妊娠成功の頻度は.性交渉の周期の約1/5から1/6にすぎない。通常の性交渉を行っているカップルの約14％は1年間妊娠しないが.2年目に約9％のカップルが自然に妊娠しているのである。
1.定義と診断のステップ
1.1 定義 原因不明の不妊症の定義については意見が分かれるところである。 一番の論点は.「原因不明」という結論を出す前に設定すべき診断基準である。 不妊症の診断は.総合的な検査に基づいて行われます。
基本的な基準としては.排卵検査.卵管機能検査.精液検査があり.これらは不妊症の3大検査と呼ばれています。 厳密に言えば.この3つの基本検査は必ずしも妊娠の可否を証明するものではありません。 その理由は.正常な排卵を判断する適切な検査法がまだないこと.黄体期のプロゲステロン濃度を反映する実用的な方法がないこと.子宮卵管造影法
子宮卵管造影は卵管の開存性を反映するだけで.子宮外妊娠の予測はできません。腹腔鏡検査は子宮内膜症や骨盤の癒着を検出できますが.卵管の機能は確認できません。精液分析は精子の生産を確認できますが.卵管の機能を確認することはできません。
体外受精の結果も.サイクルごとに一貫して保証されているわけではありません。
1.2 抗精子抗体検査やクラミジア検査が原因不明の不妊症の診断基準として使えるかどうかについては.かなり議論があるようです。 一部の臨床医が実施した一部の検査結果をもとに.不妊の原因として正当化しようとすることがある
臨床医の中には.自分が行った一部の検査結果に基づいて不妊の原因であることを証明しようとする人もいれば.これらの検査結果が生殖機能の障害に関係していることを確実に証明する必要があると主張する人もいる。 結論として.不妊症の診断は.排卵モニタリング.卵管造影.精液分析の3つの主要な検査に基づいて行われます。
不妊症の診断は.排卵モニタリング.卵管造影.精液分析の3つの主要な検査に基づいて行われます。 不妊の正確な原因が判明すれば.原因不明不妊という診断は成り立たなくなる。
2.診断プロトコル
不妊症の診断検査は.通常.大きく3つに分類されます。
2.1 妊娠の結果に直接関係する検査としては.精液分析.卵管の開存性を診断するための子宮卵管造影法または腹腔鏡検査.黄体プロゲステロンの測定などがある。 絶対診断には.無精子症.両側卵管閉塞.無排卵などがあり.不妊の原因や治療しないと妊娠できないことを確定的に診断するものである。
2.2 妊娠の結果に直接関係しない検査としては.ハムスター卵侵入試験.性交後試験.子宮粘液侵入試験.子宮鏡検査.抗精子抗体測定などがある。 これらの検査で異常があっても.治療を受けずに自力で妊娠できることが多い。
2.3 妊娠転帰と関連がないと思われる検査：子宮内膜クロノグラム.精索静脈瘤.クラミジア.卵管鏡検査。 これらの検査結果は.妊娠の結果とは無関係であることが示されているか.追跡調査情報が不足しています。
不妊症検査の最終基準として腹腔鏡診断を入れることを重視していますが.近年は腹腔鏡の診断的意義がやや軽視されつつあります。 現在では.原因不明の不妊症や軽度の精子異常.子宮頸管障害がある患者さんでも.子宮卵管造影検査が正常であれば.そのまま子宮内人工授精（IUI）や体外受精（IVF）で治療することが多くなっています。 一方.これらの患者さんに対する診断的腹腔鏡手術では.25％の患者さんで予定していたIUIまたはIVFレジメンを変更することになりました。
3.原因不明の不妊症の有病率
ある集団における原因不明の不妊症の真の有病率を数えることは困難である。 しかし.不妊カップルに起こる原因不明の不妊症の割合を計算することは可能である。 1950年から1991年にかけて.海外の21の臨床研究グループにおいて14,141組の不妊カップルを調査した結果.2,425組（17.5%）が原因不明の不妊症と診断され.それぞれの臨床研究グループの患者構成や医師・病院ごとに異なる診断基準により.原因不明不妊症の割合は0～26%であった。 これは.各臨床グループの患者構成が異なること.個々の開業医や病院が使用する診断基準が異なることに起因しています。
他の不妊原因と比較した場合.女性パートナーの年齢が唯一有意な予測因子であった。 不妊の年数.男性パートナーの年齢.母歴.性交頻度.社会経済的地位は相関がなかった。
働く女性の原因不明の不妊症の有病率がやや高いのは.女性の年齢的な要因が関係しているのかもしれない。
4.原因不明の不妊症の原因として考えられること
加齢に伴う生殖能力の低下が.卵子の発育障害.受精障害.着床過程のいずれによるものかを証明することはまだできない。 妊娠には年齢的な要因が多く関与しているのではないかと推測されます。 また
また.生殖器系の異常も原因不明の不妊症の原因となることがあります。 例えば.配偶子の発育.受精.着床の障害などである。 これらの欠陥は重大なものである可能性がありますが.現在の医療診断のレベルでは.日常的な臨床検査として使用することはできません。
近年.生殖医療は急速に発展していますが.不妊症の発見方法はまだあまりに鈍感です。 男性不妊の場合.総合的な検査を行っても.精子の受精能力を知ることはできないのが現状です。 精液分析では.正常な形態と運動性のある精子の数と割合を記載しますが.精液分析の結果が正常であっても.必ずしも精子の受精能力を反映しているとは限りません。 精子の子宮頸管粘液透過検査が考案されましたが.この検査結果と妊娠の可否の関係はまだ証明されていません。 また.精子が子宮管の間質部を通過する能力を反映する検査はない。 また.精子の先体反応や精子が透明帯に結合して貫通する能力を評価する試験も数多くあるが.いずれも信頼性が高く実用的とはいえない。 体外受精だって.完璧な検査ができるわけではありません。 その結果.男女ともに妊娠のプロセスのあらゆる側面において.多くの潜在的な落とし穴が.最も包括的な検査を用いても.十分な感度を得るにはほど遠いのが現状です。
精索静脈瘤が不顕性男性不妊症の原因であることが示唆されているが.膨大な文献統計を分析した結果.精索静脈瘤と男性不妊症の関連性は不明であり.不妊症治療における手術の意義は明らかでないとされている。 また.精液中の活性酸素系の酸化が精液の液化や精子核DNAの集積に影響を与え.精子のアポトーシスのプロセスを加速させ.男性不妊の原因になるという文献もありますが.まだルーチン臨床検査として利用できるものではありません。
その他.原因不明の不妊の原因として.(i)子宮頸管分泌不全の影響.(ii)初期胚に対する子宮内膜受容性の低下.(iii)卵管の蠕動機能の低下.(iv)卵巣機能不全などが推定されます。
(卵管臍端採卵障害.（v）黄体形成非破裂症候群.（vi）黄体機能不全などの軽度ホルモン分泌過多.（vii）精子・卵子の受精障害.（viii）軽度子宮内膜症.（ix）抗精子抗体.抗ヒアルロン抗体または抗卵巣抗体などの免疫因子.（x）腹膜マクロファージ機能異常.（x）腹膜液の抗酸化機能障害などです。
5.原因不明の不妊症の自然退縮
原因不明の不妊症の自然経過の長期予後については.研究情報がありません。 利用可能な研究のほとんどは.短期間の観察です。 長期的な観察により.予後が良好であることが証明されるかもしれません。 不妊症のカップルの場合.最終的に
の結果は.妊娠だけでなく.生きた出産であるべきです。 統計によると.このグループでは妊娠後の流産率が比較的高いことが判明しているため.長期予後を予測するスコアを確立するには.生児を指標とする必要があります。 夫婦で不妊症の場合
3歳未満.二次性不妊.女性パートナーが30歳未満であれば.60-70％の生児率が期待できる。
6.原因不明の不妊症の治療について
若くて不妊期間が短いカップルは.通常少なくとも2年間.十分な待機期間を設けるべきです。 この間.禁煙.余分な体重の減少.既存の悪い習慣の改善など.妊娠に関連する他の健康問題にも注意を払う必要があります。 不妊期間が3年というのは.治療を開始するのに妥当な期間です。 治療計画を立てる際には.患者さん個人.治療中の自然妊娠の可能性.治療法の価格と効果の比率.治療による副作用などを考慮することが重要です。 ですから.できるだけシンプルでわかりやすく.効果的で.無理のない治療計画を立てるようにしましょう。 原因不明の不妊症の治療のステップを.排卵誘発.子宮内人工授精.体外受精.胚移植という「3段階のプロセス」にまとめました。
6.1 排卵誘発
Athaullahらは231組の原因不明のカップルを対象にクロミフェンとゴナドトロピン製剤による排卵誘発の結果をまとめ.妊娠率はゴナドトロピン注射群より経口群で低かったものの.多胎率.生児率.流産率.卵巣過刺激の点では有意差はなかったと述べています。 したがって.クロミフェンなどの経口排卵促進剤を患者さんの第一選択薬とすることが望ましいとされています。 クロミフェンは.基礎的な排卵障害を有する患者において.卵胞の形成を増加させ.卵の成熟を促進し.原因不明の不妊症を改善することができる。 多くの研究により.クロミフェンを4～6サイクル使用すると.妊娠率が2倍になることが示されています。 クロミフェンは簡便で使いやすく.副作用も少ないため.原因不明の不妊症の第一選択薬として使用できます。3～4サイクルが治療のコースとなりますが.多胎妊娠や治療期間の可能性.卵巣がんのリスクの可能性について.治療前に患者さんにお伝えしておくことが大切です。
6.2 排卵誘発＋子宮内人工授精（COS＋IUI）
クロミフェンによる治療が失敗した後.排卵誘発＋子宮内人工授精が原因不明の不妊症の治療法として選択されるようになる。 排卵誘発剤にはゴナドトロピンが含まれることがあります。 原因不明の不妊症のカップルにおける期待治療の1サイクルあたりの妊娠率は2～4％.排卵誘発療法を行わないIUIでは3.8％である。 1周期目にIUIを行った群と時間管理性交を1回行った群の妊娠率を比較すると.時間管理性交を行った123周期の妊娠が3回であるのに対し.145周期の妊娠が-6回と有意差はなかった。 したがって.IUIだけでは妊娠率は向上せず.排卵誘発プログラムとの併用が必要です。 COSとIUIを併用することで.IUI単独に比べて妊娠率が5倍の約18％に向上し.3周期の累積妊娠率は約35％に達することが複数の資料で示されています。 これは.IUI単独や排卵単独よりも高い妊娠率です。 この治療法の主な合併症は.卵巣過剰刺激と多胎妊娠です。
IUIで排卵に必要な利き卵胞の数は結論が出ておらず.一般的には1～2個が最適とされています。
6.3 体外受精・胚移植（IVF-ET)
COS+IUI治療が3周期以上不成功に終わった場合は.治療成績が期待できなくなったことを意味します。 AboulgharらはCOS+IUI3周期以上の累積妊娠率は10%未満に低下すると示唆し.Stoneらは5周期以上の妊娠率は4%未満であると報告しています。 したがって.COS＋IUIを3サイクル.多くても4サイクル行った後に.体外受精による治療計画を行う必要があります。
. Aboulgharは.COS＋IUI治療に失敗し.それに切り替えた原因不明の不妊症の患者さんが.IVF治療で1周期あたりの妊娠率が約40-50％であったと報告しています 。 また.体外受精では.原因不明の不妊症の問題が受精連鎖の中で起こっているかどうかを診断します。原因不明の不妊症の患者様の約15～30％が体外受精周期で受精しないか受精率が低いことが分かっており.原因不明の原発性不妊症のカップルが体外受精を行うと11～22％が受精しない可能性があると言われています。 このような患者さんでは.その後のサイクルを単一精子細胞質内注入法（ICSI）に切り替えることで.より高い妊娠率が得られる可能性があります。 これを顕微授精の適応とすることはできませんが.インフォームド・コンセントを受けた患者さんのカウンセリングの重要な一部になりえます。
7.治療効果
原因不明の不妊を治療するかどうか.患者夫婦で十分に話し合う必要があります。 原因不明の不妊症の場合.どのような治療を行うべきか.あまり明確な根拠はない。 臨床現場では真に無作為化比較試験が行われていないため.治療効果を評価する方法がない。 また.自然妊娠は.調査や治療の過程でいつでも起こりうるものです。 原因不明の不妊症に対する治療法は数多く報告されているが.そのほとんどは
は.治療サブグループまたは回顧的研究であり.治療も無作為化ではなく選択的であり.多くの主観的要因に左右されるため.結論は全体的かつ厳密な統計的有意性を欠くものである。