難治性便秘の管理は長い間軽視されてきましたが.その発生率の増加に伴い.研究者の注目も高まっています。 大腸徐行性便秘（CSTC）は.徐行性便秘または大腸慣性とも呼ばれ.大腸の機能不全により腸の内容物がゆっくりと通過することで起こる便秘のことである。 原因がはっきりせず.症状も持続的で.影響する要因も多くあります。 しかし.CSTCをより正確に.より包括的に診断し.適切な手術方法を選択すること.CSTCの病因を探り.予防と根本的な治療を行うことは.この分野の研究課題として残っています。 CSTCの伝達速度の低下は.結腸全体に起こる場合と.結腸の特定の部分に起こる場合があり.一般的には.結腸と直腸の左半分に多く見られると言われています。 しかし.CSTCの患者さんの中には.食道や胃などの上部消化管だけでなく.大腸の動態に異常が見られる方もいらっしゃいます。 CSTC患者のうち.空腸の神経筋機能障害があるのは.一部のCSTC患者の大腸伝達の遅れは.一般的な全腸機能障害の一部に過ぎないと思われるからである。 このことが.大腸全摘術後のCSTC患者の一部に便秘が解消されない理由の一つである可能性がある。 CSTCにおける大腸動態の異常は.主に大腸群の運動回数と運動時間が正常群に比べ有意に低下することによって現れる。 従来は技術的な制約から.S状結腸や直腸の動態を検出することが中心であったが.平滑筋収縮の時間的・空間的非連動性が遠位大腸の異常興奮性収縮として現れ.近位腸の糞便流に対する抵抗と大腸伝達遅延を引き起こすことが示唆されている。 近年.技術の進歩により.近位大腸の動態を検出することが可能になった。 CSTC結腸の高振幅の伝搬性収縮は.圧力負荷に対する感覚の喪失と侵害に対する感覚の存在に加え.遠位結腸に存在しないか.あるいは始まり.著しく短い距離を移動することが分かっている。 食後反射の欠如は.大腸運動の神経体液性調節を示唆することから.CSTCの病態における腸管神経系（ENS）の役割が注目されています。 ENSとCSTC (a) CSTCにおけるENSの組織学的研究 通常の病理検査では異常所見がないため.CSTCはしばしば「慢性特発性便秘」または「特発性遅発性便秘」と称される。 実際.いくつかの特殊な染色により.CSTCの大腸壁内の神経の病理学的変化を明らかにすることができる。 銀塩染色により.CSTC結腸の筋間神経叢の銀塩神経細胞が減少し.残った細胞は小さくなり.しわが寄って染色が不均一になっていることがわかる。 CSTC大腸壁ではニューロフィラメント（NF）の数が著しく減少.あるいは消失し.S-100タンパク質の免疫反応が異常に増加している。 NFは神経細胞骨格の主要構成要素である中間フィラメントの一種で.軸索による高分子の輸送に重要な役割を果たすと考えられている。 CSTCの筋間神経叢における神経支持組織の増殖を示唆している。 このことから.CSTCは腸神経の病変と関連している可能性が高く.単なる機能障害ではないことが示唆されました。 (CSTCはある種の腸管神経伝達物質の異常と関連しているはずで.その異常を探ることでCSTCの病態が明らかになるかもしれないという理解から.この10年ほどはCSTCの腸管神経伝達の変化に関する研究が多く報告されています）。 初期の関心は.血管作動性腸ペプチド（VIP）とサブスタンスP（SP）であった。サブスタンスPは.ENSの主要な抑制性神経伝達物質であると同時に.重要な興奮性伝達物質でもある。 CSTCの大腸SPレベルは有意に低く.SP免疫反応性の低下が大腸運動低下の原因である可能性があることがわかった。 意外なことに.ほとんどの研究で抑制性神経伝達物質であるVIPのレベルが低下していることが分かっています。 VIPの減少が大腸の伝達を遅らせるという結果と矛盾しないという仮説がある。 VIP濃度の低下により.上方興奮・下方抑制と呼ばれる巨大移動性収縮の下方への伝達が損なわれ.腸の内容物が下方に移動する前に遠位腸管の弛緩を伴うのではないかという仮説が立てられている。 その後.成長阻害物質.5-ヒドロキシトリプタミン.ATP.ニューロペプチドYY.胃アクチンなど.さまざまな腸管神経伝達物質の異常が報告されているが.その多くはやや議論のあるところである。 ENSの主な抑制性神経伝達物質のひとつに一酸化窒素（NO）があるが.これは生体内で一酸化窒素合成酵素（NOS）により生成される必要がある。 ほとんどの研究で.筋間神経叢と粘膜下神経叢の両方でNOSの免疫反応が有意に増加している[8]。これは.おそらく神経叢の多数のNOSニューロンからのNOの放出によって生じる大腸推進性収縮の抑制により.CSTCの病因におけるNOSの役割を少なくとも一部確認するものである。 消化管神経伝達物質に関する研究はまだ新しく.CSTCの病態に関与していると思われる神経ペプチドがいくつか同定されているだけで.その根底にある調整機構はまだ明らかになっていない。 神経ペプチドの中には.神経細胞の分裂を促進し.神経細胞の生存率を高めるVIPやSOM.神経細胞の表現型マーカーの合成とその後の神経機能に影響を与える5-ヒドロキシトリプタミンなど.神経栄養効果を持つものがあります。 このように.CSTC患者における腸管神経伝達物質の異常な変化は.興奮と抑制のバランスに影響を与えるだけでなく.神経細胞の発達やその正常な機能に影響を与え.結果として大腸の動態を低下させる可能性があると思われます。 消化管運動制御におけるカハール間質細胞（ICC）の役割が注目されている。 また.CSTCの病態におけるICCの役割も注目されている。 Lyford は STC 患者において大腸全域の ICC が有意に減少していることを報告しており.CSTC の S 状結腸における ICC の分布の観察からこの結論が裏付けられた。c-kit 信号経路は ICC の表現型の安定性に必須であり.c-kit 経路を阻害することでICCの表現型の変化と結果的に機能の喪失につながる可能性が考えられる。 また.CSTC colonでは.VIP.SP.NOSなどの様々な神経伝達物質の異常が報告されており.S-100タンパク質やニューロフィラメント免疫反応にも異常が見られるという。 これらの異常所見をどのように統合し.納得のいく病態生理を提案できるかが課題である。 この問題を解決する鍵は.CSTC患者における大腸ICCの減少のメカニズムや腸管神経伝達の異常との相互関係をより深く追求することにあるのかもしれない。 IV.緩下剤とCSTC CSTCのほぼすべての患者には.長期にわたる緩下剤の使用歴があり.よく使用される緩下剤にはルバーブ.フェノールフタレイン.センナなどの刺激性緩下剤がある。 CSTCに見られるいくつかの病理学的変化が.下剤の使用による一次的なものか二次的なものかは議論のあるところである。 センノシドとアントラキノンを6ヶ月間摂取させたラットでは.下行結腸の収縮の頻度と振幅が減少する傾向があることが確認されています。 しかし.Fioramontiはセンノシドを6ヶ月間与えたラットの大腸筋電図を測定し.筋電図の異常は認めなかった。 ラットにルバーブまたはフェノールフタレインを1〜3ヶ月間与え.CSTC患者の下剤投与を模倣し.下剤の投与量を増やして半数の動物に下痢効果を維持させたところ.腸の伝達が著しく遅くなり.大腸徐波周波数が遅くなることを見出した。 Dufourは.センノサイドを4ヶ月間投与したマウスの大腸の超微細構造に異常がないことを報告したが.1,8ジヒドロキシアントラキノンは大腸間神経叢の軸索空胞の著しい変性とライソゾーム様物質の増加を認めた。 ラット結腸壁の神経ペプチドに対するアントラキノンの影響をラジオイムノアッセイで測定したところ.粘膜層.粘膜下層.筋層でVIPとSOMの含量が減少したが.SPには有意な変化がなかった。 我々の研究では.ルバーブまたはフェノールフタレインを3ヶ月間摂取させたラットの大腸ENSの組織形態学的異常といくつかの主要な神経伝達物質（VIP.SP.NOSなど）の変化を見出し.CSTCの大腸ENSの変化と類似していたことから.CSTCの大腸壁の神経病理的変化は下剤投与と関連していると考えられた [15]． 刺激性下剤はCSTCの進展に重要な役割を果たし.長期投与はCSTCの大腸病理および機能変化を誘発または増悪させる可能性があります。 V. CSTCの診断 難治性便秘の臨床診断は難しくない。難しいのは.便秘を正確に分類し.症状を引き起こす一次要因を特定し.付随する二次要因を考慮して.治療方針を正しく選択することである。 便秘の診断に関する研究には.2つの重要な進歩が大きく寄与している。 まず.便秘は単一要因の疾患ではなく.多因子複合的に発生する症状群であるという考え方の転換が挙げられます。 第二に.大腸内視鏡検査.腸管運動検査.筋電図ストレス検査.放射線画像解析技術.さらには心理学的研究などの研究技術の進歩が挙げられます。 1980年にようやく機能性便秘のローマ診断基準が発表され.直ちに受け入れられ.初めて便秘の臨床診断が標準化された。 10年以上にわたる臨床応用と議論の末.1999年に便秘の診断に関するRome II基準が発表され.便秘の分類と診断に関するコンセンサスが得られた。 ローマII基準で慢性便秘に関連する疾患としては.機能性便秘.骨盤底排便障害.便秘型過敏性腸症候群（IBS）などがあります。 CSTCの場合.器質的な原因や薬理的な要因を排除するだけでなく.骨盤底機能障害の併存の有無を把握し.便秘型IBSと厳密に鑑別することが重要である。