1996年にAIDSの治療にHAARTが導入されて以来.AIDSに関連する罹患率と死亡率は著しく低下しています。 しかし.薬物の長期使用による毒性の副作用が顕著で.時には生命を脅かす問題となり.臨床での使用が厳しく制限されるようになりました。 現在.中国では.2種類のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）と.非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）またはプロテアーゼ阻害剤（PI）のいずれか1種類との併用が.HIV患者のHAARTレジメンとして一般的に使用されています。 NRTIは高乳酸血症や乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があり.海外の文献で報告されている。 乳酸アシドーシスの発症率は低いものの.一度発症すると.該当する薬剤を中止しても死亡率は高いままです。 したがって.医療関係者がNRTIによる乳酸アシドーシスに関する知識を習得し.高乳酸血症患者を早期に発見し.適時に対策を講じることは.AIDS患者のHAART治療中の重篤な副作用の発生を抑え.患者の生命を最大限に延ばすために重要である。 1.ヌクレオシド系アナログ製剤長期投与患者における乳酸アシドーシスの発生状況：2004年4月から2005年8月までのHAART投与中のAIDS患者1735名（女性1093名）の追跡調査により.女性22名.男性1名が乳酸アシドーシスを発症したことがレトロスペクティブ研究により明らかになりました。 全体の発症率は10.6例/1000人年で.女性の発症率は16.1例/1000人年.男性の発症率は1.2例/1000人年と.男女間で有意差があった。 また.高乳酸血症は女性37名.男性7名で発生し.発生率は全体で20.2件/1000人年.男女による発生率の差（男性8.7件/1000人年.女性27件/1000人年）がありました。 肥満も高リスク因子と考えられ.肥満度が30を超える原発患者は.上記の乳酸アシドーシスおよび高乳酸血症全体の25％を占めている。 最終的に乳酸アシドーシスや高乳酸血症を発症した患者のほぼ全員がd4Tによる治療を受けており.HAARTを再開し.d4Tの元のレジメンからAZTに変更した56名の患者は.4.6年の追跡調査で再発がなかった。 また.南アフリカの研究では.HAART（3TC＋d4T＋1NNRTI）18ヶ月後の乳酸アシドーシス発症率は1000人年あたり19例.平均服用期間は7.5ヶ月.平均血中乳酸ピーク値は9.3mmol/l.死亡率は29%であった。 乳酸アシドーシス全体の死亡率は30～60％であり.血中乳酸値が10mmol/lを超えると死亡率はほぼ100％となった。 長期間の核酸系抗ウイルス療法を受けている患者における無症状または軽症状の高乳酸血症の発生率は.乳酸アシドーシス自体の定義.NRTIによる治療期間.特定の薬剤の使用.人口統計学などの多くの要因によって8～20％です。 ほとんどの研究で.NRTI投与中の患者における症候性高乳酸血症の発生率は0.5-1%であることが示されている。 ヌクレオシド類似体はd4T/ddi>d4T>ddi>AZTの順でミトコンドリアに毒性を示す。 3TC（ラミブジン）.FTC（エムトリシタビン）.TDF（テノホビル）.ABC（アバカビル）などの他のNRTIではほとんど生じない。 乳酸アシドーシス発症の危険因子としては.女性.妊娠.肥満.ddiとd4Tの併用.リバビリンやヒドロキシウレアの使用などがあげられます。 2.AIDS患者における乳酸アシドーシスの病態：グルコースは好気的条件下で代謝され.好気的酸化と呼ばれるプロセスで水とCO2を生成するが.嫌気的条件やミトコンドリア損傷下ではグルコースはピルビン酸に分解され.乳酸脱水素酵素の触媒作用により.糖分解の最終製品である乳酸を生成する。 高乳酸血症は.血中乳酸値が2mmol/L以上と定義されています。 無症状.軽症.あるいは重症の致死的な乳酸アシドーシスを呈することもある。 一般に乳酸アシドーシスは.血中乳酸値が5mmol/L以上で.代謝性アシドーシスの臨床的特徴や生化学的指標を呈する場合に診断される。 その原因メカニズムは完全には解明されておらず.酸素代謝を変化させミトコンドリア障害を誘発するヌクレオシド類似物質.個々人に存在する肝臓障害.栄養障害（ビタミンB2やレボカルニチンの不足など）などの要因が関係していると推定されています。 NRTIは.ミトコンドリアDNAポリメラーゼgを阻害するためミトコンドリアにダメージを与え.この阻害によりミトコンドリアDNAが不足し.正常なミトコンドリア機能を維持するタンパク質合成が減少し.ミトコンドリア機能異常や乳酸アシドーシスを引き起こす。 また.NRTIはb-オキシデーションサイクルを阻害し.長鎖脂肪酸がミトコンドリアに入らず.細胞質に蓄積されるため.解糖が増加し.結果として乳酸が増加し.乳酸／ピルビン酸比のバランスが崩れてしまいます。 また.NRTIは肝臓に脂肪を蓄積させるため.肝臓の乳酸を効率よく分解する機能が損なわれ.血中の乳酸濃度が上昇する。 高乳酸血症の自然史は未だ不明であり.無症状の高乳酸血症患者がNRTIの継続使用により確実に乳酸アシドーシスに移行するかどうかについては.さらなる科学的研究が必要である。 3.乳酸アシドーシスの臨床的特徴と診断：乳酸アシドーシスの症状には.急性発症と亜急性発症があり.通常亜急性発症が多い。 乳酸アシドーシスの初期には.胃部不快感.腹部膨満感.下痢.急激な体重減少など.分類しにくい症状が現れることが多く.重症化すると手足の脱力.筋肉痛.肝臓痛や腫脹.肝機能異常.急性膵炎.代謝性アシドーシス減圧症などが見られる。 それまで安定していた患者さんが.数日以内に急激にこれらの症状を発症した場合は.乳酸アシドーシスの可能性を考慮する必要があります。 乳酸アシドーシスは.血中乳酸値が5mmol/l.pHが7.35であれば.正しく検体が採取されていると判断される。 NRTIを投与されたAIDS患者では.血中乳酸値が2.0〜5.0mmol/lの場合は通常無症状で.無症候性高乳酸血症と呼ばれる.血中乳酸値が5mmol/lで臨床症状がある場合.または血中乳酸値が10mmol/lで臨床症状があるかないかで乳酸症と診断するという文献報告がされている。 その他の検査指標として.CPK（クレアチンキナーゼ）.LDH（乳酸脱水素酵素）.AMY（アミラーゼ）.AST（グルタミン酸アミノトランスフェラーゼ）.AG（アニオンギャップ）.低蛋白血症.pH低下.HCO3（重炭酸）イオン濃度低下.肝細胞脂肪腫の異常上昇などがあります。 血中乳酸値が5mmol/L未満であれば.乳酸アシドーシスはほとんど発生しない(10)。 しかし.臨床症状のない血中乳酸値が2～5mmol/Lの患者には.臨床医がある程度の注意を払うことが重要である。 血中乳酸値検査の正確性と信頼性を高めるためには.非常に厳格な検体採取が必要である：シュウ酸フッ化物採血管を使用すること.採血時に止血針を使用しないこと.検体を冷蔵保存して4時間以内に目的地に輸送すること.十分な酸素供給を確保するために採血前24時間は激しい運動をしないこと。通常.血中乳酸値は病気の重症度と相関があり.統計によると0～2mmol/Lが正常値.5～10mmol/Lは死亡率7％.10～15mmol/Lは死亡率30％以上.15mmol/L以上は死亡率60％以上とされています。 したがって.臨床の現場では.積極的に病歴を聴取し.体をよく診て病気の特徴を分析することで.患者の乳酸アシドーシスの兆候を適時.早期に発見し.死亡率を下げるための対策を適時講じる必要があります。 臨床現場では.NRTIを投与されている患者は.以下の症状に注意する必要がある：原因不明の呼吸困難.吐き気.腹痛.消耗および／または肝不全.原因不明の臨床検査異常：アニオンギャップの上昇.低蛋白血症.HCO3低下など.特別なグループ：現在NRTIを投与中の妊婦.以前乳酸アシドーシスを発症しNRTIの投与を中止し現在再び投与中の人。 現在再び服用している人 4.乳酸アシドーシスの治療と予後：患者の血中乳酸値や臨床的特徴の違いによって.異なる治療計画を立てる必要があります。 一般的に.血中乳酸値が5mmol/L以下の患者は特別な治療を必要とせず.血中乳酸値や症状のモニタリングで十分であると言われています。 条件が許せば.スタブジンやデソキシニバレノールを.例えばABC/TDFに置き換えることも可能である。 現在.ほとんどの研究者は.HAARTを受けているHIV患者のうち.適切な臨床症状を伴う血中乳酸値が5mmol/Lを超える場合.あるいは血中乳酸値が10mmol/Lを超える場合には.抗レトロウイルス療法を直ちに中止する必要があると考えています。 また.ブドウ糖の摂取制限.適切な鎮静剤である炭酸水素ナトリウムによる酸補正.レボカルニチン1g Tid.リボフラビン（ビタミンB2）50mg po qd.チアミン（ビタミンB1）100mg po qd.大量ビタミンC 1～3g/d およびコエンザイムQ10 100mg po qdなどのビタミン複合体.呼吸サポートおよび必要に応じて連続血液浄化の適用も必要です。 上記薬剤の有効性・安全性に関する対照試験はないが.レボカルノシンはミトコンドリアの好気性代謝の補酵素としてアポトーシスを抑制するだけでなく.NRTIによるミトコンドリア毒性を回復させる。 . 重症乳酸アシドーシスは.積極的な内科的治療だけでなく.重症代謝性アシドーシスの是正と体内で生成された過剰乳酸の除去を補助する血液浄化療法が必要である。 25名の患者を2つのグループに分け.従来グループ（13名）は.アロパシー治療.水と電解質のバランス維持.アシドーシス是正のための5％炭酸水素ナトリウム点滴などの従来治療を受け.CVVHグループ（12名）は従来治療の上にCVVHを適用し.治療前後の血中乳酸と血液pHの変化を観察・分析した。 CVVHの治療パラメーターは.血流160～180ml/min.その後2,000ml/hの速度で交換し.抗凝固療法にはノーマルヘパリンを用い.初期量は10mg.維持量は1時間あたり6mgである。 初期交換液の処方は.生理食塩水3,000ml.5％ブドウ糖500ml.注射用水335ml.5％炭酸水素ナトリウム150ml.10％塩化カリウム12ml.25％硫酸マグネシウム3ml.10％グルコン酸カルシウムは別管で1時間に10～20ml投与する。mmol／Lである。 全患者のバスキュラーアクセスとして.中心静脈ライン（単針.ダブルルーメン）を使用した。CVVHは24時間連続的に行われた。 アシドーシスの初期補正を行い.動脈血のpHが7.20に上昇した後.交換液の処方を生理食塩水2,800ml.5％ブドウ糖500ml.注射用水450ml.5％重炭酸ナトリウム235ml.10％塩化カリウム12ml.25％硫酸マグネシウム3mlに変更.HCO-3の濃度を35 mmol/L.ナトリウムを143 mmol/Lとしました。血中乳酸の減少率および血中pHの上昇率には両群間で有意差があり（P＜0.05），CVVH群が従来群を上回った。CVVHろ液中の乳酸レベルは，同時血中乳酸と基本的に同じである。死亡率には両群間で有意差はなかったが（P＞0.05），APACHE IIスコアがCVVH群で有意に高かった． 両群間で死亡率に有意差はなかったが.CVVH群の重症度は従来群より有意に高かったことから.CVVHは重症乳酸アシドーシス患者の予後をある程度改善することができると判断される。 したがって.CVVHは重症乳酸アシドーシスの治療に使用することができ.その治療効果は従来の治療よりも優れている。 乳酸アシドーシスの治療に持続的血液濾過を用いることは.海外でも報告されており.良好な結果が得られている。CVVHによる重症乳酸アシドーシスの治療では.その治療メカニズムが2つの側面に現れていると考えています。まず.乳酸アシドーシスの最も基本的な治療は.ショック状態の改善や循環改善といった原因に対する治療です。CVVHは.患者の体内環境を改善し.体内の多くの炎症メディエーターを除去し.微小循環を改善することで.組織の低酸素状態を改善することができ.このCVVHの作用メカニズムは多くの研究によって証明されている。CVVHのもう一つの作用機序は.体内の過剰な乳酸を直接除去し.アシドーシスを直接減少させ.安定した内部環境を維持することである。CVVHによる乳酸除去の効果は.体内環境の改善と維持につながり.原疾患の治療のための時間を確保することができます。CVVHの治療開始時には.交換液中のHCO-3濃度を20mmol/Lに設定する。これは.患者のアシドーシスが急激に改善されるのを防ぎ.ヘモグロビンの酸素解離曲線が左方向にシフトして.ヘモグロビンの酸素に対する親和性が高くなり周辺組織への酸素放出が減少して組織の低酸素化が促進されないことを目的としています。 アシドーシスが初期に改善され.動脈血pHが7.20まで上昇した後.補充液中のHCO-3濃度を35mmol/Lまで上昇させて内部環境を安定した平衡状態にする必要があります。 以上のことから.CVVH治療により.重症乳酸アシドーシス患者の内部環境を改善し.酸塩基平衡を保つことができ.重症乳酸アシドーシス患者の予後を改善することができる。 呼吸不全患者では.機械的換気により動脈血酸素分圧を上昇させ.組織への酸素供給を増加させ.乳酸の産生を抑制し.乳酸の代謝を促進し.大量の重炭酸ナトリウムの急速注入により生じる過剰CO2の排泄を増加させることができます。 本剤の投与中止後も乳酸アシドーシスの症状が継続または悪化することがあり.患者の回復には長期間を要する。 ミトコンドリアDNAの更新サイクルは4.5～8週間であり.患者の臨床症状の回復には4～28週間を要する。 その時にHIVによって患者さんの生命が脅かされない限り.症状が消失し.血中乳酸値が正常範囲に下がるまで.できるだけ長い期間.中止期間が必要です。 最近の研究では.中止後の症状消失までの平均日数は62日（7～76日）であることが示されています。 完全な回復が可能であれば.患者をHAARTに戻すことができるが.以前に使用したNRTIは絶対に避け.できればNNRTIとPIベースの薬剤.例えば1ブースターPIまたは1NNRTI＋ミトコンドリアへの毒性が低いことが知られている2NRTI（ABC.TDF.LAM.FTCなど）を用い.d4TからAに置き換えると高乳酸血症の緩解がみられる . ここで強調したいのは.たとえ他のNRTIで安全に治療できたとしても.このような患者群では.臨床医は定期的かつ厳密な乳酸値モニタリングを行うべきであるということである。 乳酸アシドーシス患者の予後は臨床症状から特定できない。では.乳酸アシドーシスの可能性を臨床医に警告するための閾値をどのように定義すればよいのか。 彼らは.高乳酸血症による死亡リスクについて.統計的に導き出した予測値9mmol/lを適用し.陽性予測値82％.陰性予測値94.5％と.高い感度と特異度を示しました。 NRTIによって引き起こされる乳酸アシドーシスの全体的な予後は.乳酸アシドーシスの原因や臨床医がこの問題を重要視しているかどうかによって異なる。 一般に.血中乳酸値は症状の重症度と正の相関がある。 上記の治療後も有意に減少せず.長期間持続する高い乳酸値は.予後が悪いことを示すものである。 多変量解析では.死亡率と関連する唯一の変数は血中乳酸値＞10mmol/lである。 ほとんどの著者は.NRTIで治療を受けているHIV感染者における乳酸値のルーチン検査を推奨しない。 無症状で血中乳酸値が軽度上昇し.重炭酸塩が正常な患者が.その後乳酸アシドーシスを発症することは稀である。 その代わり.乳酸アシドーシスの症状やそれに伴う臨床検査値の異常がある患者や.NRTIを投与している妊婦では.血中乳酸値をモニターする必要がある。 乳酸アシドーシスから完全に回復した後.NRTIの他の薬剤を再び使用する場合は.治療開始後少なくとも3ヶ月間は1ヶ月ごとに血中乳酸値を再確認することが強く推奨される。 5.おわりに HAARTの普及により.AIDS患者の罹患率および死亡率は大幅に低下し.生存率は大幅に向上した。 しかし.長期間の薬物使用による毒性副作用.特に乳酸アシドーシスが顕著になり.患者の生命を脅かすことさえあり.今日.臨床医と患者にとって深刻な問題である。 患者が乳酸アシドーシスを克服した場合.他のNRTIを再投入する前に血中乳酸値が正常化するまで「薬物休暇」を取らなければならないことがあり.その結果.「薬物休暇」中にCD4レベルが徐々に低下していく。 乳酸アシドーシスの発症は.抗ウイルス薬の選択における次のステップという点で.患者にとってより大きな挑戦となる。 乳酸アシドーシスの決定的な標準治療はなく.速やかな投薬中止.機械換気.集中支持療法.酸補正でも不十分な場合があり.継続的な血液浄化が患者の予後を改善する。 臨床医としては.NRTI製剤を含むHAART療法を受けているHIV感染者が.それまで安定していた状態から.数日以内に胃部不快感.四肢脱力.筋肉痛.腹痛.肝臓痛・腫大を伴う急激な病状の悪化を認めた場合に.乳酸アシドーシスの可能性を検討する必要がある。