脳血管攣縮の予防と治療のための脳外科手術に関する専門家によるコンセンサス
序文
脳血管攣縮は脳神経外科領域でよく見られる臨床問題であり.その基礎・臨床研究は国内外の脳神経外科領域のホットイシューの一つであり.特に動脈瘤性くも膜下出血（aSAH）は死亡や障害の原因となる重要な疾患である。 現在.脳梗塞による脳血管攣縮が広く臨床家の注目を集めているが.脳梗塞後の外傷性脳血管攣縮や.他の脳梗塞処置や血管内インターベンション後の二次脳血管攣縮もあり.これらについても十分な臨床的注意が必要である。 中医協脳神経外科部会は.中国の脳神経外科の著名な専門家を招き.数回の議論を経てコンセンサスを得.中国の脳神経外科医の脳血管攣縮に対する理解を深め.大多数の患者のために脳血管攣縮の診断.予防.治療の標準化に取り組むことを目的に「脳血管攣縮の予防と治療に関する専門家コンセンサス」を提唱しました。
脳血管攣縮の定義と疫学
1.脳血管攣縮の定義
1927年にモニーツが人類初の脳血管撮影を行い.1937年にはダンディが頭蓋内動脈瘤をクリップする開頭手術を初めて行い.1951年にはエッカーが脳血管撮影に基づく脳血管攣縮の診断を初めて行っている。 脳血管攣縮は.国内外の権威ある脳神経外科の専門書によると.「頭蓋内動脈の持続的な収縮状態」と定義されている。 脳血管攣縮の診断は.患者さんの臨床症状.身体所見.脳血管造影画像に基づいて行われます。 虚血性神経障害（DIND）。
2.脳血管攣縮の疫学
自然くも膜下出血（SAH）の発症率は国や地域によって異なりますが.全体の発症率は年間10万人あたり10人程度とされています。 これから想定されることです。 SAHの主な原因は頭蓋内動脈瘤の破裂で.全体の約85％を占め.発症後早期に死亡する場合を除き.そのほとんどが外科的治療またはインターベンション治療を必要とします。 残りの症例は.脳血管奇形.管周囲非アニーリング性くも膜下出血（PNSH）.硬膜動静脈瘻.脊髄血管病変.くすぶり病.凝固機構の障害.腫瘍出血.高血圧.コカイン乱用など.他の稀な原因によるものと思われます。 文献に報告されているaSAH後の脳血管攣縮の発生率は.診断方法の違いや地域・民族の違いにより20％～80％と大きな差があり.症候性脳血管攣縮は約10％～50％に発生すると言われています。
頭蓋脳損傷SAH後の脳血管攣縮の発生率は約27～50％であり.特に若年者や入院時のGCSスコアが低い患者において顕著である1。
脳血管疾患に対する介入中.脳血管攣縮の発生率は17％～60％と文献的に報告されている。2-6 脳血管攣縮は.一般脳外科開頭術後にも発生し.発生率は22％～49％.速やかに診断・治療しなければ.遅発性脳虚血となり.術後に重大な影響を与える可能性がある7-10。
脳血管攣縮の病因・病態・分類
1.脳血管攣縮の病因
脳底部のウィリス動脈輪の周囲にある頭蓋内動脈瘤が破裂すると.しばしば広範なSAHを引き起こす。 クモ膜下腔への血液流入とその分解産物は.脳血管攣縮の最も重要な原因である。 脳血管攣縮の発生率と重症度は.しばしばクモ膜下腔に貯留する血液量と密接な関係がある。 脳梗塞.脳外科手術や血管内治療時の血管の損傷.圧迫.牽引.血管内操作時の機械的刺激.造影剤などの化学物質.手術時のクモ膜下腔への出血なども脳血管攣縮の原因となることがあります。
その他.結核性髄膜炎.敗血症性髄膜炎.片頭痛.高血圧性脳症などでも脳血管攣縮を誘発することが文献的に報告されています。
1.脳血管攣縮の病態生理学的メカニズム
これまでの研究で.脳血管攣縮の病態生理には次のような要因があるとされている。
(1) 血液や手術器具による血管壁への機械的刺激。
(2) 血栓の圧迫による血管壁の構造的破壊と血管壁の栄養障害。
(3）オキシヘモグロビンがメトヘモグロビンに酸化され.酸素ラジカルが放出されることによる障害。
(4) 5-HT.カテコールアミン.ヘモグロビン.アラキドン酸代謝物などの血管作動性物質が血管収縮作用を有すること。
(5)頭蓋内圧の上昇.適時の血液量補充を行わない過度の脱水治療。
(6)血管壁の炎症と免疫反応。
上記の物理化学的要因はいずれも.血管壁の平滑筋細胞膜の透過性を変化させ.カルシウムイオンの内方への流入を増加させるとともに.細胞内カルシウムデポの放出を増加させ.最終的には平滑筋細胞の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇をもたらし.血管平滑筋の異常収縮を促して血管攣縮に至らせることになる。 このように.カルシウムの過負荷は.血管攣縮の発症に最も重要な役割を果たすと考えられている。
脳血管攣縮の発症後.頭蓋内循環系は血行障害となり.局所的あるいは拡散的な脳血流不足と脳組織の低酸素状態が生じ.その改善が間に合わない場合.様々な臨床症状を引き起こす可能性があります。 したがって.脳血管攣縮の悪影響を改善するためには.神経機能の保護に同時に配慮することが有効である。
2.脳血管攣縮の分類
原因別には，①自然発症のSAH，②頭蓋脳損傷のSAH，③頭蓋脳手術，脳血管造影，血管内インターベンションなどの医学的要因がある，④結核，敗血症性髄膜炎などの一般的ではない原因の4つに分類されます。
脳血管攣縮は.その部位や程度により.（1）内頸動脈.椎骨脳底動脈.中大脳動脈.前大脳動脈近位部など複数の頭蓋内主要血管が同時に侵され.血管造影ではそれぞれの血管が視認性の悪い線状になるびまん性脳血管攣縮.（2）多枝脳血管攣縮はサラミ状あるいは竹状で1本あるいは複数の頭蓋内血管の太さが不揃いになるもの.（3）巣状脳血管攣縮に分類されます。 (3）局所性脳血管攣縮：主に破裂した動脈瘤がある動脈瘤担持動脈の限定的な攣縮である。
脳血管攣縮は血管造影による内腔狭窄の程度により.内腔狭窄が50％以上の重症.25％～50％の中等症.25％未満の軽症の3つに分類されます。
この病気は.初期の脳血管攣縮と慢性脳血管攣縮に分けられ.後者は晩期脳血管攣縮とも呼ばれています。
初期の脳血管攣縮は出血後24時間以内に起こることが多く.緊急血管造影で発見されるが.その多くは動脈瘤破裂部近傍の片側局所的な血管攣縮である。 従来の脳血管撮影では.頭蓋内大血管の血管攣縮しか検出できないのが普通であった。
2003年の研究では.SAH後早期（クランプ前）に50％以上の患者に分節性微小血管攣縮が生じ.血管径が最大75％減少し.様々な臨床症状をもたらし.最終的に臨床転帰に影響を与えることが明らかになった11。 したがって.微小血管攣縮を適時に発見し.早期に対処することが.脳血管攣縮の予後を改善する鍵のひとつとなります。
典型的な遅発性脳血管攣縮は.SAH後3-5日目に始まり.7-10日目にピークを迎え.2-3週間続いた後.徐々に消失する12。
脳血管攣縮の診断
1.クリニカル・プレゼンテーション
1.1 症例：頭蓋内動脈瘤が破裂しSAHとなった症例で.典型的な激しい頭痛発作の病歴を持つ患者である。 その他の条件としては.頭蓋の損傷.血管内治療.頭蓋の手術.その他の頭蓋の障害の既往があることです。
1.2 典型的症状：脳血管攣縮自体には典型的な特異的臨床症状はない。 一般に.SAH後3-5日目に意識障害があり.さらに片麻痺.半盲症.失語などの新しい局所局在症状が伴い.頭痛や嘔吐などの頭蓋内圧上昇の症状があれば.電解質異常（高ナトリウム血症）を臨床的に除外し.CT検査により二次性水頭症を除外し CT検査で二次性水頭症や頭蓋内血腫などを除外した上で.脳血管攣縮の可能性を強く疑う必要があります。 原因不明の体温上昇や白血球増加も臨床的な注意が必要で.脳血管攣縮を引き起こす可能性がある。
2.臨床的分類
aSAHについては.Hunt and Hess分類と国際神経外科連合（WFNS）スケールが重症度の判定によく使われます（表1）。
3.付随する調査
3.1 デジタルサブトラクションアンギオグラフィ（DSA）
脳血管撮影（デジタルサブトラクション血管撮影）は.動脈瘤や脳血管奇形の陽性率が高く.脳血管のすべての枝を鮮明に映し出すことができるため.脳血管攣縮の診断の「ゴールドスタンダード」である。 欠点は.SAH後に何度も検査を繰り返すことが容易でないことです。 血管攣縮が疑われる場合は.血管造影を考慮することがある15。
血管造影で重度の脳血管攣縮が確認された場合.同時に血管内インターベンションや攣縮部位への直接血管内バルーン拡張を検討することもあります。
3.2 経頭蓋ドップラー超音波（TCD）フローメータ
TCDは脳血管攣縮を検出する一般的な方法であり.TCDによって局所的な脳血管の血流速度が増加した場合.血管攣縮による血管狭窄の存在を示唆する。 現在の一般的な診断基準は.中大脳動脈のピーク流速200cm/s以上.および/または平均流速120cm/s以上であり.これは一般的に血管造影による重度の血管攣縮の証拠と一致している。
TCDの最大の利点は.非侵襲的であり.連続して数回繰り返すことができ.血管攣縮の経過を動的に検出し.治療の効果を評価するために使用することができることである。 TCD検査の特異度は高く.感度は比較的低いことに留意する必要がある。 測定値の精度は.検査を担当する医師の経験と技術に依存し.頭蓋骨の厚さの制限から.通常は特定の頭蓋内血管セグメントしか測定できない。
開頭手術の際.直視下で頭蓋内血管の流速を超音波で直接検出し.脳血管攣縮の有無を把握し.ポピーやニモジピンによる局所灌流など.タイムリーで的を得た治療措置を取ることも可能です。
3.3 CT
12時間以内に発症した急性期SAHに対してCTは高い診断精度を持ち.CTで明らかになった頭蓋内SAHの部位から間接的に頭蓋内動脈瘤の部位を推定することができる。 ただし.SAHの検出率は.出血からCT検査までの時間.出血の量や部位に関係し.CT検査から出血が始まるまでの時間が長いほど感度が低くなることに注意が必要です。 出血後7日目にCTを実施すると.陽性率は50％程度にしかなりません。 少量の出血ではCTレベルの範囲にズレが生じるため偽陰性になることがあり.貧血（赤血球圧30％未満）の患者さんではCT検査でも偽陰性になることがあります。
脳血管攣縮のリスクは.SAH後24時間以内にCTで示された出血量.すなわちmodified Fisher分類16から推測することができる（表2）。
3.4 CTA.MRA
CTや磁気共鳴血管撮影は.現在ますます高性能になっています。 高解像度CT血管造影（CTA）CT灌流画像は.内頸動脈.中大脳動脈.前大脳動脈A1セグメント.脳底動脈などの頭蓋内主要血管の重症血管攣縮を正確に診断できるが.小動脈の血管攣縮診断や軽度・中程度の攣縮を識別するのには限界がある。
表1 動脈瘤性くも膜下出血の臨床的グレーディング
グレーディング
ハント＆ヘスグレーディング法13*。
WFNSスケール14
I
無症状または軽度の頭痛.頸部強直を伴うもの。
グラスゴー・コマ・スコア15.運動障害なし
II
中等度から重度の頭痛.肩こり.脳神経麻痺
グラスゴー・コマスコア13～14.運動障害なし
さんじゅうろく
軽度の局所的な神経障害.眠気.錯乱状態
グラスゴー昏睡スコア13～14.運動障害あり
点滴
昏睡.中等度から重度の片麻痺.初期の除脳性緊張
グラスゴー昏睡スコア7-12.運動障害を伴う.または伴わない
V
深い昏睡状態.除脳.瀕死の状態
グラスゴー昏睡スコア3-6.運動障害を伴う.または伴わない
*注：①重度の全身疾患（動脈硬化.高血圧など）.または血管造影で確認された重度の脳血管攣縮の場合は1を加算する。
(ii) 破裂していない動脈瘤はグレード 0.急性髄膜刺激徴候を伴わない脳神経麻痺のみのものはグレード Ia と分類することができる。
表2 修正フィッシャーの分類
グレーディング
CTプレゼンテーション
脳血管攣縮のリスク(%)
0
出血を認めない
3
1
基底膜プール出血のみ
14
2
末梢脳プールまたは外側裂孔プールでの出血
38
3
脳実質血腫を伴う広範なSAH
57
4
基底部.末梢脳プール.側溝プールに血液がより厚く蓄積される。
57
脳血管攣縮の予防と治療について
1.脳血管攣縮の予防と治療の原則
脳血管攣縮の管理に関する以下の主要なエビデンスに基づく推奨事項は.ほとんどがaSAHから得られたものであり.患者の状態に応じて他のタイプの脳血管攣縮の参考として使用することが可能である。
前述のように.脳血管攣縮は.発症すると重大な危険を伴うこと.特異な臨床症状がないこと.DSA.TCD.CTAなど様々な主要補助検査にいずれも限界があること.脳血管攣縮は臨床症状や血管造影に矛盾を示すことが多いこと.などが挙げられます。 また.遅発性脳血管攣縮は.SAH後3-5日目に発症することが多く.2-3週間持続する。 したがって.脳血管攣縮の予防と治療の原則は.病因論的治療.予防志向.完全治療.合併症の予防と制御の4つの側面を含むべきである。
(1) 血管造影やTCDで脳血管攣縮が示唆され.臨床症状がある場合：早期治療が必要であり.動的モニタリングも必要である。
(2) 血管造影検査やTCDで脳血管攣縮が示唆され.臨床症状がない場合：予防的治療を行うとともに.動的なモニタリングを行い.臨床症状が現れたら速やかに治療計画を調整することが推奨される。
(3) 血管造影やTCDで脳血管攣縮を認めないが.臨床症状がある場合：治療も行い.動的に監視する。
(4) 自然発症のaSAH.外傷性SAH.血管周囲手術後など脳血管攣縮の危険因子が高い患者に対しては.当面臨床症状がなくても.集中的に状態を観察し.予防的治療を行うことが必要であること。
(5) 具体的な治療法の原則としては.血行動態の改善.脳血管の自己調節機構の回復.有効血液量の維持.有効脳灌流の維持.頭蓋内圧の制御.脳浮腫の防止などが挙げられる。
(6)全身管理策の中心は.血圧と体液（血液量と電解質バランス）の管理の2つです。
2.病因別治療法
自然発症のSAHの場合.早期の病因論的治療が治療の成功の鍵になります。 受診後できるだけ早く脳血管撮影（またはCTA）を行い.頭蓋内動脈瘤の破裂が確認されたら.患者の状態に応じて開頭手術や血管内インターベンション塞栓術を早急に実施する必要があります。 これにより.動脈瘤からの再出血のリスクを大幅に低減し.排膿したSAHを除去するための条件を整える.あるいは治療の最適時期を越えて来院した場合は.患者の状態に応じて判断する必要があります。
くも膜下出血後の脳血管攣縮の予防には.くも膜下腔からできるだけ多くの血液を早期に除去することが有効である。 動脈瘤などの病因を管理した後.脳脊髄液を排出することで.くも膜下腔をクリアにし.その他の痙攣性物質を減少させ.頭蓋内圧を下げ.水頭症を予防することができるのです。 一般的な方法としては.血性脳脊髄液の排出のために腰椎穿刺を繰り返す方法.脳プールや脳室への連続ドレナージ.腰椎穿刺留置による連続ドレナージなどがあります。
一般的な頭蓋手術や血管内治療では.局所的な血管の刺激や損傷を最小限に抑え.手術中のクモ膜下腔への出血や脳血管攣縮の誘発を避けることも考慮する必要があります。
3.薬物療法
3.1 カルシウム拮抗薬
脳血管攣縮の予防・治療法としては.血管平滑筋細胞からのカルシウムの異常流入を阻止することにより.脳血管攣縮の発生率と重症度を低下させる方法が一般的である。 中国および海外のいくつかのエビデンスに基づく医学研究の結果.カルシウム拮抗薬が血管攣縮による虚血性神経障害を軽減し.患者の死亡率を下げ.予後を改善することが確認されています。
様々なカルシウム拮抗薬の中で.現在臨床使用が推奨されているのは主にニモジピンである。 第2世代のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬で.頭蓋内血管への選択性が高く.頭蓋内血管以外への血管拡張作用は弱い。
2007年のCochrane Centreのメタアナリシスでは.ニモジピンがSAH後の二次性虚血の症状を有意に軽減し.脳血管攣縮による死亡と身体障害の両方の相対リスクを有意に減少させることが示されました17。
また.ニモジピンは.現在.米国心臓協会（AHA）18.カナダ19.イタリア20のいくつかの国や地域のSAHの管理に関するガイドラインで推奨されているSAH後の脳血管攣縮の予防と治療のための選択薬となっています。
早期.十分.適切かつ安全な投与の原則に従い.ニモジピンの推奨使用量および投与量は以下の通りです。 (1) 早期：自然発症のSAH患者には入院後できるだけ早くからニモジピンを投与し.静脈内注射が推奨されますj。
Neurosurg誌に掲載されたメタアナリシスでは.出血発見後のaSAH患者にニモジピンを予防的に適用することにより.脳血管攣縮による神経損傷や死亡が有意に減少することが示された21。2006年のNeurosurg Revによる脳血管攣縮予防・治療のレビューでは.ほとんどのaSAH患者でニモジピンが脳血管攣縮の予防的に使用されていることが示されている22。 腫瘍手術では.2007 年の Neurosurgery 誌に掲載された無作為化比較臨床試験で.開頭手術の 1 日前からのニモジピン注射の予防投与が.術中の使用よりも術後の神経障害予防に有意に有効であることが示されている23。
(2) 通過：脳血管攣縮はSAH後2～3週間持続することがあるので.ニモジピンの維持療法は少なくとも14～21日間必要である。 ユーマンズ・ニューロサージェリー（ユーマンズ
ニューロロジカル
Surgery）第5版では.くも膜下出血患者の脳血管攣縮の管理における重要な原則は.21日間のコースでニモジピンを使用することであると明記されている24。ニモジピンを14日間静脈内投与し.その後.経口順次投与に変更することが推奨されている。
(3) 適量：ニモジピン点滴静注の投与量は.体重に依存する。 体重70kg未満の患者または血圧が不安定な患者：開始用量は0.5mg/hで.忍容性が高ければ2時間後に1mg/hに増量できる。体重70kg以上の患者：開始用量は1mg/hで.忍容性が高ければ2時間後に2mg/hに増量できる。
ニモジピンの半減期は約1.5時間であり.血中濃度を一定に保つため.輸液ポンプによる静脈内投与が推奨される。 推奨される経口投与量は.60mgを4時間おきに投与する。
(4) 安全性：2007 年コクランセンターメタ解析の結果.ニモジピンは aSAH 後の再出血の発生率を増加させないことが示された17 。国際大規模臨床試験において.ニモジピンの頭蓋内圧への効果はプラセボと同等であることが示されている25。
(5) 術中局所灌流26, 27, 28：新たに設定したニモジピン希釈液（1：19ニモジピン注射液／リンゲル液）を血液と同温に温め.術中ブレインプールに点滴した。
3.2 マグネシウム
国内外のいくつかの臨床研究により.MgSO4.すなわち硫酸マグネシウムが脳血管攣縮に対して何らかの予防・治療効果を持つことが確認されています。 開始用量は10
開始用量は10mg/kg体重で静脈内投与.維持用量は30mg/(kg・d)である。29 他にマグネシウムによる脳血管攣縮の予防と治療に関するガイドラインは定められていない。
3.3 ポピーベース
Poppiesineは.局所的に塗布すると痙性動脈に高選択的に作用する血管拡張剤であるが.作用時間が短く.高齢者では血管拡張作用が低下するという欠点がある30。
使用方法：0,3%ポピーイン溶液100mlを0,1ml/sの速度で動脈内に注入する。 血管内インターベンション時の動脈内注入や開頭手術時の局所灌流に使用できます。 使用方法の詳細については.医薬品の説明書をご覧ください。
3.4 その他の医薬品
ファスジルは.主にRhoキナーゼの活性を阻害することにより.細胞内カルシウムイオン濃度の上昇に対する血管平滑筋細胞の感受性を低下させるプロテインキナーゼ阻害剤です。 日本での無作為化臨床試験（SAH患者275名）において.ファスジルは脳血管攣縮の発生を抑制することが確認されました。 使用説明書によると.動脈瘤の再破裂や出血を誘発するリスクを避けるため.SAHの原因となった頭蓋内動脈瘤をクランプまたは塞栓した後に開始し.2週間以上静脈内投与しないこととしています31。
エンドセリン受容体拮抗薬の臨床試験では.血管攣縮の重症度を下げ.脳虚血の発生を抑制する傾向が確認されています。
脳卒中に関する臨床試験の中には.スタチンが脳血管攣縮の発生を抑制し.予後を改善することも示唆するものがあり.現在も臨床試験中である。
4.血管内治療
脳血管攣縮の血管内治療には.バルーン血管形成術と血管拡張薬の動脈内直接注入の2つの方法が一般的である。 どちらも単独で.または組み合わせて使用することができます。
一部の研究では.重度の分節性脳血管攣縮に対して.バルーンによる血管拡張を行うと.数時間以内に60～80％の患者さんで臨床症状が有意に改善されることが示されています。
バルーン拡張術に伴う合併症は.急性動脈閉塞や動脈瘤クリップの変位を引き起こすなど.手術に関連するものである。 一般的には.頭蓋内大動脈の限定的な痙攣にのみ適応されます。
5.血行力学的治療
血圧の上昇.体積膨張.血液希釈を総称して3H療法と呼び.臨床でよく使われる方法の一つである。 使用する場合は.動脈圧.中心静脈圧.血球数.生化学などの動的なモニタリングに対応する手段を充実させる必要がある。 現在.一般的に用いられている具体的な施策は以下の通りです。
(1) 頭蓋内動脈瘤の手術又は塞栓術が成功した場合には.動脈圧の上昇を開始する。 収縮期血圧は140～200mmHgに維持し.臨床症状の改善の程度に応じて調節することが可能である。 血圧を上げるために使用される薬剤は通常ドパミンですが.ドブタミンやエピネフリンも考慮されることがあります。
(2）中心静脈圧をモニターし.8～10mmHg.すなわち100～130cmH2Oに維持することにより.体積膨張療法を実施すること。
(3) コロイド溶液を用いた血液希釈療法により.赤血球圧容量を30-35%に減少させることができる。
3H療法を行う場合.血圧の上昇により心筋の仕事量が増加し心筋虚血を引き起こす可能性があること.循環量の増加により肺水腫.血管原性脳浮腫.低ナトリウム血症.血液粘度の低下.血小板凝集能低下により出血を誘発するなど.対応する合併症に注意する必要があること。 禁忌：動脈瘤の破裂でクランプや塞栓がされていない場合.CTですでに重度の脳梗塞が確認されている場合.頭蓋内圧が著しく上昇し重度の脳浮腫を伴う場合.重度の心疾患や腎疾患を有する患者.など32．
概要
脳血管攣縮は脳神経外科領域における一般的な問題の一つであり，自然発症のSAH，脳梗塞，開頭術，血管内治療などと密接に関連し，大多数の医師が広く関心を寄せるべきものである．
脳血管攣縮の発症率を下げ.予後を改善するためには.早期診断と効果的な予防・治療法が鍵となります。
しかし.脳血管攣縮の発症メカニズムは複雑であり.一度発症すると死亡率や障害率が高く予後不良であるため.臨床上十分に注意する必要があります。
このコンセンサスはあくまで学術的なものであり.その実行は患者さんの具体的な状態に基づいて行われるべきものです。 医学の進歩に伴い.このコンセンサスは適宜更新される予定です。