動脈瘤性くも膜下出血による脳血管攣縮（CVS）は.半世紀前から神経科学のホットな研究テーマの一つであり.CVSの診断.治療.予防.予後の問題は一部解決されているが.まだ理解しがたい問題が多く.解決すべき課題もある。 治療面では.CVSの死亡・障害率は1960年代の30%から1980年代には15%に低下しています。 SAH患者の12％は治療前に死亡し.25％は24時間以内に死亡し.さらに40％から60％は30日以内に死亡すると推定されており.リスクの大きさを示しています[1]。
SAH患者の予後不良の3つの重要な原因は.（i）急性虚血性神経障害（AIND）.血腫.脳浮腫などのSAHの即時結果.（ii）SAH後2週間で約20％が発生する再出血.（iii）CVSは脳虚血または脳損傷を引き起こす可能性があり 動脈瘤破裂後の死亡や障害の主な原因である。 動脈瘤手術や血管内治療の技術や効果の向上により.再出血の問題はよりよく対処され.CVSの予防と管理に関する研究はますます重要となっています。
1.定義
CVSは.Mayberg [2]によって.脳梗塞後の脳底部の大動脈の遅発性狭窄と定義され.しばしば患部血管の遠位分布における灌流低下を伴う特定のタイプの脳動脈狭窄の臨床用語となっている。 同じ病態を指す用語として.くも膜下出血後血管障害.くも膜下出血収縮性血管障害（SAH）などが文献に登場している[3]。 SAHの診断は.以下の基準に基づいて行われます】。］
2.診断方法
2.1 脳血管撮影
DSAの最大の利点は.痙攣した血管を特定できることで.血管形成術や血管拡張剤の動脈内注射による治療がすぐにできることです。 しかし.DSAには.患者さんがICUを離れる必要があることや.操作の危険性（医療行為による脳卒中.カテーテルによる血管破裂や解離など）などのデメリットもあります。
2.2 CTスキャン
定期的なCT検査ではCVSを直接検出することはできませんが.他の徴候からCVS発症の危険性を判断することができます。 一般的に用いられるCT病期分類の基準はFisher法[4]であり.Ⅰ型：出血所見がなく.CVSをほとんど行わない.Ⅱ型：びまん性の薄いSAH.厚さ1mm.矢状面または横断面の面積5mm×3mm以上.CVS発生率は96％.Ⅳ型：SAHのない脳内・脳室内出血.CVSをほとんど行わない.2006年にFrontera社が発表。 Grade 0：出血なし.CVS発症率3％.Grade I：基部プールのみの出血.CVS発症率14％.Grade II：末梢または外側裂孔プールの出血.CVS発症率38％.Grade III：脳実質内血腫を伴う広範囲のSAH.CVS発症率57％.Grade IV：基部と末梢プール.外側裂孔プールに厚めの血腫があるもの の集積であり.CVSの発生率は57％である。 虚血リスクゾーンが明るくなる灌流CTでは.造影剤の時間的分布から脳血流を検出することができます。
2.3 経頭蓋ドップラー超音波（TCD）
CVSの検出には脳血管造影を繰り返す必要はなく.TCDによる血流の変化を調べることでCVSの発症と進行を検出できる。TCD検査に最も適した動脈はMCAで.流速は30～80cm/sが正常。脳血管造影では流速120cm/s以上でCVSとなり.140cm/s以上では虚血性神経障害が遅れていることを示している( 遅延型虚血性神経障害DIND）；200cm/sを超えると.ほとんどの場合.脳梗塞が発生し.この頃には.管の狭窄は元の管径の50％を超えている[6]。 ICAの頭蓋外セグメントと比較したMCAの始点の血流速度は.通常Lindigarrd比と呼ばれる。 この値が3以上であれば.CVSの存在が確定する。後循環においても同様の指標を用い.頭蓋内椎骨動脈と頭蓋外椎骨動脈の割合.脳底動脈と頭蓋外椎骨動脈の割合を比較検討する。 TCD検査は通常.CVSのリスクが高い期間.すなわち出血後3～10日間は毎日必要である。 2001年 Lysakowskiら[7]は.CVSの診断におけるTCDとDSAの比較試験を行い.感度と特異度はそれぞれ67%と99%.陽性と陰性予測値はそれぞれ97%と78%であった。 TCDは.以下の場合に有用とされる。 MCA の遠位スパズムの評価は近位に比べ信頼性に欠ける。 連続モニタリングでは.瞬間的な血流速度の変動が大きいため.この手法の精度に疑問が持たれている[8]。
2.4 SPECT（Single Photon Emission Computerised Scanning：単一光子放射型コンピューター断層撮影法）
SPECTもまた.脳灌流の解剖学的部位を直接知ることができる非侵襲的な検査法である。 Jabreら[9]の研究では.SPECTはTCDより感度が低いが.TCDより特異的であることが確認された。
2.5 キセノン強化CT/脳血流検査
XeCTはCTプレーンよりも診断価値が高く.解剖学的部位に対応した脳血流の情報を得ることができます。 脳血流が20ml?100g-1?min-1以下の領域ではDINDが.15ml?100g-1?min-1以下では脳梗塞が発生する可能性があります。 この方法は診断価値が高いにもかかわらず.時間がかかり.患者の協力も得にくいため.緊急時のSAH患者への使用には適しません。
2.6 MRIとMRA
MRIの感度は.DINDを発症するリスクのある患者の無症状梗塞の検出を容易にする。MRIを受けた125人の連続したSAH患者の研究において.下田ら[10]は57％の患者に遅延性虚血病変を見つけ.そのうち半数は無症状であった。 Tamataniら[11]は.脳血管撮影でCVSを認めた患者の86.4%にMRAでスパズムが検出されることを示した。 MRAでCVSの診断を妨げる理由として.脳内血腫.SAH出血多量.動脈瘤クランプのアーテファクトが挙げられる。
2.7 CTA
脳動脈の形態は.電子線撮影装置（EBIS高速CT）や.連続的に体積薄片を撮影し.画像を3次元的に再構成するスパイラルCTを用いることで可視化することが可能です。 得られる画像の鮮明さはDSAに近く.MRAよりも現実的で迅速である[12]。 CTAとDSAは.近位動脈と遠位動脈におけるCVSの重症度を評価するのに非常に一致することが報告されている[13]。
2.8.灌流CTとMRI灌流強調画像
これら2つの脳血流検出法は.局所的な灌流非対称性を示す特定のX線画像の特徴に基づき.虚血性血管分布の敏感な領域を知る手がかりとなる。 時間的なコントラスト分布から半定量的な判定が可能で.虚血リスクゾーンにクールトーンの領域があることがわかります。 Yavagalら[15]の研究によると.CVSの証拠がなく.拡散強調画像異常があってもなくても.説明できない臨床的悪化があるTCDとDSAの患者における灌流MRIは.微小血管または遠位血管を識別し検出できることが示された。 スパズム 動脈瘤性SAHの患者を灌流加重で調べたところ.DINDとよく相関し.同時に拡散加重で異常のある領域より大きい灌流低下領域が見つかった。DINDのある15人の患者はすべて灌流加重の変化を示したが.TCDではわずか7例でCVSの証拠を見つけた[16]。
2.9. 頚静脈酸素飽和度検査
脳血流の検出にやや侵襲的な方法として.頸静脈オキシメトリーや脳内直接酸素測定がある。 通常.利き手の頸静脈（主に右内頸静脈）が選ばれますが.これはこの側の静脈に脳ドレナージからの血液が多く集まるからです。 カテーテルの先端を頸動脈の口側に装着し.動脈血ガスと酸素飽和度を同時に測定して初期値を校正する必要がある。 カテーテル先端の光ファイバーにより.瞬間的な静脈酸素飽和度を直接測定し.脳酸素抽出率（OEF）や脳酸素代謝率.脳血流量を推算することが可能である。 しかし.この頸静脈酸素飽和度測定法では.血管攣縮による局所的な虚血域を見逃すことがあるため.頭蓋内圧も同時に測定できる脳組織酸素濃度測定器を使用することが望ましい。
2.10 その他
脳微量透析は.虚血の神経化学的マーカーをモニターし.CVSや遅発性脳虚血を検出する技術である。 また.頭蓋内圧のモニタリング.グルタミン酸や乳酸などの代謝副産物の検出.ベッドサイドの酵素動態反応の連続モニタリングと組み合わせて.興奮毒性（excitotoxic）細胞傷害をスクリーニングすることができる[17, 18]。 動脈瘤性SAH患者97名の研究では.虚血症を示唆する神経化学的変化が.症状発現前のDIND患者の83%で観察された[19]。 別の研究では.脳代謝の虚血のタイプはDINDの発症に平均11時間先行すると報告されている[20]。 これらの結果は有望であるが.非常に限られた領域の組織で得られた測定値を外挿することの難しさ.カテーテル先端周辺の反応性グリオーシスによる測定精度の低下.基盤となる神経化学値の変動.プローブ設置後の組織外傷など.脳微量分析の利用には限界がある[21]。 これらの限界は.動脈瘤性SAH患者におけるルーチンの診断方法としてこの技術を使用することを支持しない [22]。
3.CVSの臨床的診断基準
現在では.CVSの診断基準として.(i)SAH後5-12日に発症し.意識レベルの低下.局所神経障害.頭蓋内圧の上昇.髄膜刺激徴候.血圧上昇.頭痛.発熱.低ナトリウム血症を呈し.CVSの可能性を示唆する[23]. (ii) 上記の症状から再出血.頭蓋内血腫.水頭症.電解質異常は除外すべきである. (iii) TCD検査において…. MCAで血流速度120cm/s以上.後大脳動脈で平均血流速度90cm/s以上.椎骨脳底動脈系で平均血流速度60cm/s以上が血管攣縮の診断になる。 TCD検査によるCVSの発生状況の把握が重要視されている。 ④脳血管撮影により頭蓋内血管攣縮が認められる。
脳血管撮影によると.CVSは.①diffuse：動脈瘤の近位部と遠位部で最大2cm以上の狭窄があり.軽症で25％～50％の径の縮小.重症で50％以上の縮小. ②peripheral： 血管遠位部で最大2cmまでの狭窄. ③ restrictive： 単一局所狭窄. ④ multiple restrictive： 複数の局所狭窄に分類されます。
TCDによるMCAの平均流速によると.120cm/s以上は軽度のCVS.140～200cm/sは中等度.200cm/s以上は重度とされています。
多くの学者はDINDをCVSの直接的な結果としているが.脳血管撮影におけるCVSの程度は臨床症状の重症度と正確に一致せず.時に脳血管撮影では臨床症状なしに著しいCVSを示し.時に血管撮影ではCVSなしに重い臨床症状がある。 は有意に改善しなかったが.臨床的な虚血症状は改善した。 したがって.DINDの発生はCVSだけでなく.血管の変化.血流の変化.BBBの変化.脳代謝など.SAH後の脳組織の微小循環の変化と関連していると考えられる。 特に.微小血管の痙攣は.微小血管内に広範なマイクロエンボリの形成を引き起こし.DINDの発症に重要であると考えられる皮質微小循環障害をもたらす[24]。 また.水頭症.脳浮腫.再出血など他の原因による遅発性神経機能障害もDINDの診断に考慮する必要があり.DINDは様々な要因で引き起こされると考えることができる。
4.CVSの予防と治療
慢性 CVS の正しい管理と DIND の予防は.SAH 患者の予後を決定する重要な要素ですが.CVS の治療には困難と課題が伴います。 CVSを引き起こすメカニズムは一つではないため.標準的な治療プロトコルを計画的に実施することは困難です。 CVSの複雑かつ多因子にわたる性質を考慮すると.治療には様々なアプローチを適用する必要があります。 SAH後3-4日で始まる遅発性CVSでは.患者が虚血症状を呈した時点ですべての治療が無効となります。 したがって.早期治療が不可欠であり.できれば破裂した動脈瘤のインターベンション治療または外科的治療の直後に開始することが望ましい。 また.副作用のないCVSの治療法は存在しないことに留意する必要があります。
理論的には.CVSの管理には.（i）SAH後のできるだけ早い段階でのCVSの予防.（ii）CVS発生後の動脈狭窄の補正.（iii）動脈狭窄による脳虚血の予防.（iv）動脈狭窄による脳虚血の治療.（v）虚血障害からの脳組織の保護という5つの側面があります。 後者3点の治療は.脳虚血の内科的治療と同じであり.前者2点を以下に強調する。
4.1 CVSの予防
4.1.1 動脈瘤の形成や破裂の防止
これには.喫煙や薬物の使用を避けること.リスクのある人の動脈瘤のスクリーニングや未破裂動脈瘤のクランプ.警告漏れのある動脈瘤の診断と治療が含まれます。
4.1.2 クモ膜下腔からの血栓の除去
SAH発症48時間後にくも膜下血栓を除去してもCVSの予防効果はなく.くも膜下血栓の除去は破裂した動脈瘤の適切な管理が前提で.それなしでは患者は安全ではありません。 したがって.くも膜下血栓を早期に除去するために.24時間以内に血管内治療.48時間以内に外科的治療を完了することが望ましいとされています。
機械的除去：動脈瘤の外科的クランプ術を受ける患者さんでは.破裂した動脈瘤をクランプした後.吸引により可視化できる脳プール内の蓄積血液を可能な限り除去します。
脳脊髄液の排出：一般的な方法としては.（1）腰椎穿刺を繰り返して血性脳脊髄液を排出する.（2）脳プールや脳室にチューブを留置して脳脊髄液を連続的に排出する.（3）腰椎にチューブを留置して脳プールから連続的に排出する.（4）後頭部プールにチューブを留置して脳脊髄液から連続的に排出する.などがあります。 脳脊髄液ドレナージはCVSの予防と治療に有効であることが示され.広く臨床で用いられている25。2000年に浜田[26]がCVS予防のための後頭部プールドレナージ法を発表した。 2003年のHamadaらの研究[27]では.電解脱着式スプリングコイル（GDC）で動脈瘤を塞栓した後.後頭部プールにマイクロカテーテルを入れ.マイクロポンプで60,000Uウロキナーゼ＋10ml等張食塩水を0.5ml/minの速度で注入している。 髄腔内灌流はマイクロポンプで0.5ml/minで行い，12時間灌流を繰り返した後カテーテルを抜去した． 症候性CVSの発生率は8.9％とウロキナーゼ非投与群の30.2％より低く.治療を要する水頭症の発生率は6％と対照群の19％より低くなっています。 48時間以内の後頭部プールドレナージュの有効性が強調された。 我々の臨床では，ドレナージ後2日目の再CTで出血の有意な減少が観察され，ドレナージ期間とともに中心血腫の平均CT値やドレナージ液中のヘモグロビン濃度が減少することが確認されている．
ケミカルクリアランス：一般的に使用される薬剤は組織型線溶活性プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）とウロキナーゼで.投与経路は現在脳プール.脳室.腰椎穿刺.後頭部プール設置注射で.効果の比較はまだ定義されていない[28]。 SAH後に脳脊髄液ドレナージ＋ウロキナーゼまたはtPA注射を行うことで.病変の発生を効果的に防ぎ.血管や脳組織は病態的にほとんど変化せず.副作用も増加しないため.より効果的であるという研究もある[29]。 ビタミンC＋ウロキナーゼ脳プール灌流も遅延型CVSの予防に効果的です。 抗凝固薬や抗血栓薬の脳内プール注入や.患者の頭を振って（ヘッドシェイク）.クモ膜下腔からの血液の流れや再吸収を促進することを目的とすると.治療効果を高めることができる[30]。
4.1.3 CVSの薬物予防法
カルシウム拮抗薬：カルシウム拮抗薬は現在CVSの予防に最もよく使われている薬で.SAH後の急性期の72時間以内に開始されます。 一般的に使用される薬剤は.ニモジピン.ニカルジピン.ニフェジピンなどです。 ニモジピンは.現在.最も有効であると認められており.あらゆるレベルのCVSを伴うSAHの患者の予後を改善します。 通常.ニモジピンとして2mg/hを静脈内投与し.40mg/4hを2～3週間かけて経口投与する。 ドイツの21の脳神経外科センターで123人の患者を対象にしたニモジピンによる治療の効果では.6O-90mg/dと3週間後の中止により.脳血管攣縮による死亡.植物状態.重度の障害が55%から25.9%に減少した[31]。 ニカルジピンはCVSやDINDの保護療法として主に日本で広く使用されているが.ニモジピンに比べて重度の全身性低血圧を引き起こす[32]。
ファスジル：ファスジルは5-イソキノリンスルホンアミド誘導体で.AT877またはHAl077とも呼ばれ.以前は細胞内カルシウム拮抗薬と考えられていたが.現在は明らかにRhoキナーゼ阻害薬であり.平滑筋収縮の最終段階であるミオシン軽鎖のリン酸化を抑制することにより血管を拡張させる。 また.中・小動脈（ウィリス輪など）を拡張し.CVSによる脳虚血の症状を改善することができるため.CVSの治療に強力な血管拡張剤となります。 ファスジルによる重篤な副作用はなかったが.数名の患者が軽度の血圧降下作用を経験し.そのほとんどが注射後5分以内に約2mmHgの降下であった[33]。 CVSの治療におけるファスジルの有効性は.二重盲検ランダム化比較試験で確認されています[34]。 SAH患者276名において.脳血管撮影による中等度・重度のCVSでは.対照群に比べ治療群で38％の減少（P = 0.002 3）.症候性CVSでは.対照群に比べ治療群で30％の減少（P = 0.024 ）.重度の障害.植物状態.死亡などの有害事象では.対照群に比べ治療群で54％減少（P = 0.015 2）しました。 2006年.ファスジル対ニモジピンの対照試験において.ファスジル試験群の方がニモジピン対照群よりも症候性CVSの発生率が低いことが確認された[35]。2007年のファスジル発売後.1995～2000年の合計1462名の患者を対象とした調査研究において の患者が治療され.ファスジルはニモジピンと有効性の点で優れるか少なくとも同等であり.副作用が少なく.投与がより簡便であることがさらに確認された[36]。 しかし.脱水症状や作用時間の短さなどの制約があり.標的組織での有効濃度や最適な投入方法を決定するには至っていないのが現状です。 本剤は中国で製造され.第II相臨床試験において.ファスジルとニモジピンの間に有効性の有意差は認められなかったが.使用上の安全性とコンプライアンスの点ではファスジルがニモジピンより優れていた[37]。
オザグレルナトリウムは.強力なTXA2合成酵素阻害剤で.TXAの産生を抑制しPGIの産生を促進することにより.抗血小板凝集作用.血管拡張作用.血流増加作用.酸素供給作用を有し.日本ではCVS治療にファスジル等との併用が多く用いられています。1日2回.250mlの等張食塩水または5％ブドウ糖液で2週間かけて静脈内投与する。 オザグレルナトリウムは.効果がないとの報告も散見されますが.多くの研究では.痙性動脈における血小板凝固を抑制することによりCVSの重症度を軽減し.CBFを増加させることが支持されていますが.その治療効果を示す多施設共同.対照.二重盲検試験は存在しません。
その他：CVSの薬理学的予防に関しては.エンドセリン（ET）受容体拮抗薬およびその合成阻害薬.一酸化窒素（NO）合成促進薬.K-イオンチャネル活性化薬.血小板凝集抑制薬.血小板活性化因子（PAF）受容体拮抗薬がCVSに有効であると試験で示されていますが.臨床使用はまだ報告されていないのが現状です。 Mitogen Activated protein kinase（MAPK）阻害剤.セリンプロテアーゼ阻害剤.アデノシンポリリン酸（ADP）リボポリサッカライド阻害剤.これらの薬剤は大きな可能性を持っている可能性があります。 また.局所的な薬物濃度を効果的に制御し.重篤な副作用を回避できる薬物徐放デバイスは.その応用が期待されている。
4.2 CVSの治療
4.2.1 CVSのハイリスク期における動脈瘤破裂の治療法
wikholmら[38]は.SAH後3～14日目に行った血管内治療と0～2日目に行った血管内治療の結果を比較し.両群の短期成績に有意差がないことから.CVS期の血管内治療がリスクを高めることはないと報告しています。 重度のCVS動脈瘤に対する血管内治療の結果は.12人中6人が優秀.2人が中程度の障害.3人が重度の障害.1人が致命的であった。 また.CVS時の血管内治療では.脳プールの開放や腫れた脳組織の牽引.血圧のコントロール.動脈瘤を運ぶ動脈を遮断するための一時的なクランプを必要としないため.脳虚血の発生を抑制することが可能です。 瑞金病院脳神経外科の脳動脈瘤破裂患者165例のうち，45例はSAH後4～14日に血管内治療を受け，3ヵ月後のGOSスコアが優秀な37例，中等度の障害3例，重度の障害2例，死亡3例（重度のびまん性CVS）であった． CVSの段階でSAHで入院した患者さんには.CVSの有無にかかわらず.狭窄した動脈瘤担持動脈にマイクロカテーテルが通ることができれば.できるだけ早期に血管内治療を行うべきであると考えています。