脳血管攣縮は.くも膜下出血の最も重篤で一般的な合併症であり.患者さんの生存率やQOLを左右する重要な要因です。 20世紀に入ってから.SAHによる脳血管攣縮の発生機構について多くの研究がなされてきたが.これまで完全には解明されていなかった。 分子生物学的手法の発展に伴い.その発生機構の研究.特に血管作動物質.微小循環.関連遺伝子の研究に一定の進展が見られ.主に以下の点でいくつかの新しい知見が得られた： (i) 血管作動物質 1. 溶血生成物：これまでの研究で.高分子溶血生成物オキシヘモグロビンが脳血管攣縮を引き起こす最初のキーファクターであることがわかっている。 そのメカニズムは.脂質過酸化による酸素ラジカル生成.エンドセリン産生誘導.一酸化窒素（NO）との結合によるNOの血管拡張作用の阻害.その分解物ビリルビンによる痙攣促進作用と考えられている。 低分子溶血生成物であるATPは.P2受容体を介したカルシウムチャネルを介して平滑筋細胞のカルシウムイオンを増加させ.血管収縮をもたらすと考えられる。 本研究は.溶血生成物の作用が主に脳血管攣縮の初期に起こり.開始因子として作用し.遅発性脳血管攣縮の発症につながる可能性を示唆するものである。 内皮依存性血管作動因子：NOは内皮細胞から隣接する平滑筋細胞に放出され.可溶性グアニル酸シクラーゼ（GC）を活性化し.環状グアノシン一リン酸（cGMP）を生成して細胞内カルシウムポンプを活性化し.自由カルシウムを細胞に流入させて平滑筋を弛緩させる。 SAH後の溶血生成物のオキシヘモグロビンはNOと結合し.NO減少がGCを不活性化してその後血管収縮につながる。 NOの減少は.GCを不活性化し.血管収縮を引き起こす。 3.内皮由来収縮因子（EDCF）：エンドセリン（ET）は.現在までに発見された最強の血管収縮因子であり.その血管収縮作用はアンジオテンシンの10倍と言われています。 の濃度やET受容体拮抗薬の脳血管攣縮に対する治療効果の有無については.文献的に一貫した報告がない。 4.カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）：CGRPは37個のアミノ酸残基からなる生理活性ペプチドで.強い血管拡張作用を持ち.その作用は内皮細胞の完全性に依存しない。 5.ニューロペプチドY（NPY）：ペプチド神経細胞とその突起は局所脳動脈と密接にリンクしており.強く長い時間血管収縮を引き起こすことができる。 6.血管作動物質の共通作用：SAH後の脳血管攣縮は二相性で.最初の1~3日は急性期.その後遅発性脳血管攣縮期となるが.現在の研究では.両相の血管攣縮のメカニズムは異なり.急性期は主にCa2+が関与し.遅発期は主にPKCが介在しCa2+が関与しない可能性が示唆されている.多くの血管作動物質は.様々な活性化作用によって Ca2+チャネルを形成し.Ca2+を内側に流し.受容体であるカルモジュリン（CaM）に結合させます。 (ii) 脳血管攣縮の微小循環研究 1.流体シアストレス：正常な生理状態では.血管シアストレスは血管径を調節し.血管内皮細胞の形態や機能に影響を与える。 流体シアストレスは.血管内皮細胞への影響により脳血管攣縮の過程を複雑にしている。 クモ膜下血栓の除去の有無にかかわらず.血管の収縮力は正常であるが.コンプライアンスは低下しており.血管の適応が起こっていることが示唆される。 血管攣縮時の平滑筋細胞の損傷は.内皮細胞の機能が回復し血管攣縮が緩和されるまで血管拡張を機能不全に陥らせる。 2.SAH時の微小血管灌流：脳虚血再灌流障害に対する微小循環の重要性はよく知られているが.脳血管攣縮におけるその役割は不明である。 微小血管機能の早期阻害は.視床下部や脳幹での炭素利用率の低下によって現れる。 微小血管はSAHの作用対象であると考えられ.微小循環機能低下の最初の所見は.SAH中に白血球が活性化し.微小血管閉塞や血液脳関門の破壊を引き起こし.二次的に脳浮腫を引き起こす可能性があることだ。 SAH患者の中には.脳血管攣縮が検出されずに脳血流や脳組織血流の低下を呈する者がいる。 その理由は.SAHが脳内の多数のプリンおよびピリミジン受容体と異なる細胞内シグナル経路を利用して微小循環やその調節機構に影響を与え.微細血管自体の分子機構に変化をもたらすためであると考えられる。 3.伝導性血管反応：臨床的には.SAH後に攣縮する血管の多くは血栓部位に隣接しているが.時に遠隔脳血管攣縮.あるいは対側半球の血管攣縮と脳虚血も見られることが分かっているが.そのメカニズムは不明である。 このことは.脳血管攣縮がない.あるいは軽度である患者において.虚血性半陰影帯が大きいことを説明することができる。 (iii) 脳血管攣縮の遺伝子研究 1.遺伝子導入またはノックアウト：組換えDNA技術の発達により.脳動脈血管内皮NOS（eNOS）遺伝子の正常発現が血管緊張を制御できることが判明し.nNOSやiNOSを選択的に阻害しながらNOドナーを適用したりeNOS活性を高めることがより良い治療手段となった。阻害剤であるアミノグアニジンは.脳虚血の臨床治療に使用されている。 2.mRNAの制御：アンチセンスオリゴDNA in vitroの実験は.効果的にDNAの機能解析に使用することができ.組み換えDNA技術による大隈は.血管系に遺伝子を正確に導入することができます.かなりの期間にわたってオリゴDNAの整合性とその安定性を維持するために.それは分解されないことが非常に重要である。 3.遺伝子の活性化：多くのストレス状態.特に脳虚血では.熱ショックタンパク質などのストレスタンパク質の発現に加え.即時型遺伝子活性化のように遺伝子の活性化を伴うことがあるが.SAHと脳血管攣縮のどちらがストレスタンパク質の発現につながるかはまだ不明であり.局所ストレス遺伝子発現はSAH治療に用いられる薬剤の効果判定に利用可能であるとされている。