肝細胞癌は.世界的に頻度の高い疾患として.臨床および基礎関連の様々な分野から注目されています。しかし.実質的な臓器の固形腫瘍であるため.診断や治療において満足な手段がないのが現状です。肝細胞癌の診断には.AFPを併用した強調CTが画期的ですが.まだ100％の診断ができるわけではありません。従来の肝切除は.肝細胞癌の治療において優れた成果を上げてきましたが.その臨床応用は.過剰な外傷.患者の全身状態に対する高い要求.消極的な探査.腫瘍の大きさと大血管や胆道との関係.進行した肝細胞癌の低切除率によって大きく制限されています。近年.様々な低侵襲技術の応用と改良により.肝臓がんの診断と治療に新しい方法を提供し.疑いのある患者さんに明確な診断を提供し.開腹手術に適さない患者さんに治療の機会を提供し.一部の小型肝臓がん患者さんに根治効果を得ることもでき.目覚しい成果を上げています。したがって.低侵襲技術は肝癌の治療において広い応用の展望を持っていますが.さらに解決しなければならない問題も多くあります。本稿では.近年の肝癌の診断・治療における低侵襲技術の進歩について概説する。
1.腹腔鏡下手術
1.1 肝細胞癌の腹腔鏡診断では.AFP併用強調CTガイド下でも100％確実ではなく.術前画像診断の病期分類に曖昧さがある。 de Santambrogio Rら[1]は肝腫瘍患者104例を前向きに検討し.腹腔鏡超音波法で26例（25％）に術前画像で検出できない病変を発見した。de Castro Smら[2]は.最初に腹腔鏡検査を受けた原発性肝細胞癌患者33人をretrospectiveに分析し.13人（39%）に切除不能を証明し.不必要な開腹手術を回避した。Kim RDら[3]は肝細胞癌に進行性肝硬変を合併した18人をprospectiveに研究し.腹腔鏡検査後に12人が術前の画像を基に決定したステージを変更し.それによって適宜治療を変更した。腹腔鏡下肝細胞癌の診断については.現在.以下のように考えられています。(1）術前画像診断で発見できなかった腫瘍を発見し.取り残しや残存を回避できる.（2）肝内占拠病変の病態を明らかにし.不必要な肝切除を回避できる.（3）肝細胞癌の病期を明らかにし治療選択の指針になる.とされている。
1.2 腹腔鏡下肝切除術 Arii Sら［4］は.小型肝細胞癌に対する外科的切除群（肝切除群8010例）と非外科的切除群（腫瘍内無水アルコール注入群4037例.肝動脈塞栓群841例）の結果をレトロスペクティブに解析し.肝切除群の方が生存率が高かったことを示しています。理想的な治療効果を得るためには.肝切除が最適な選択であることが窺えます。しかし.開腹肝切除は非常に外傷性が高く.患者の全身状態に高い要求があり.回復が遅く.術後の合併症が多いため.その適用が非常に限られています。腹腔鏡下肝切除術は.これらの欠点を低侵襲性で補い.より広い範囲での肝切除を可能にしています。
1992年にGagnerらが初めて腹腔鏡下肝切除術を報告し.その後.局所肝切除術.分割肝切除術.肝切除術など多くの肝腫瘍の治療成功例が報告されています。
Rogula Tら[5]は700例以上の腹腔鏡下肝切除の結果をまとめており.その70％は良性腫瘍.30％が肝悪性腫瘍で.転換率11％.合併症率12％.死亡率0であり.腹腔鏡下肝切除は可能であると考えられています。Morino Mら[6]は60例を2群（各30例）に分けてペア解析を行い.平均腫瘍径（42mm vs 41mm）.平均手術時間（148分 vs 142分）.平均出血量（320ml vs 479ml.P < 0. 05）.術後合併症を比較した。 05）.腹腔鏡群の術後合併症発生率はopen群と比較して6.6％.術後死亡例はなく.術後平均入院日数は6.4日 vs 8.7日.腫瘍縁1cm未満（43％ vs 40％.P = NS）であった。腹腔鏡下肝切除術は.臨床的に有害な影響を及ぼすことなく.安全かつ実行可能であることが確認され.患者は大きな恩恵を受けた。術前評価に有意差がない場合.出血量.手術時間.病床活動開始までの時間.入院期間において腹腔鏡手術は開腹肝切除術に比べ有意に有利であると結論付けられるが.生存率と腫瘍なし生存率の差は有意ではなく.患者のQOLの観点から腹腔鏡手術がより有利であることが示された [8]．
巨大癌の場合にも腹腔鏡手術はより確実な選択肢となる。Lang BHら[7]は.破裂した肝細胞癌で出血した59例を報告し.33例が腹腔鏡下に.26例が開腹下に行われた。腹腔鏡群で13例.開腹群で8例が切除不能の探査結果であった。肝切除を行った両群の術後無腫瘍生存率.全3年生存率に有意差はなく.再発パターンも両群で同様であり.手術切開部からの播種性転移は認められなかった。出血を伴う破裂性肝細胞癌患者に対して腹腔鏡下摘出術は不必要な開腹手術を回避でき.腫瘍の再発や術後生存率に悪影響を与えないことが確認されました。
腹腔鏡下肝切除術の適応は.現在ではⅡ～Ⅳ節の表在性肝占有病変.特に左肝外葉と右肝前葉に位置する辺縁性肝病変がより一貫した適応となっています。腹腔鏡技術の発展と腹腔鏡手術の経験の蓄積により.右後葉肝細胞癌の切除に成功した報告がなされている[9, 10]。
2.腫瘍局所焼灼療法
近年.低侵襲性を特徴とする局所切除術が肝がん治療に応用され.早期・中期の肝がんや深部腫瘍に適用されるだけでなく.進行肝がんにも良好な効果を上げています。基本原理は.物理的方法（高周波焼灼.マイクロ波硬化.レーザー.凍結など）または化学的方法（腫瘍内薬物注入など）を用いて腫瘍組織を破壊し.治療目的を達成することである。
2.1 ラジオ波焼灼術 ラジオ波焼灼術は.1990年にRossiによって肝臓がんの治療法として初めて報告され.国内外からますます注目されるようになりました。その原理は.高周波により電極針の周囲にイオン振動を発生させ.毛髪電位をもたらすことで腫瘍組織を凝固・壊死させるものである。matsuno N et al [11]は.重症心肺疾患や肝不全による手術不能の肝細胞癌患者19例について.高周波アブレーションを受けた結果.15例に有意な腫瘍壊死を認め.1年生存率は84.2%であったと報告しています。hsieh CBら[12]は.肝細胞癌を合併した減圧期肝硬変100例を.腹腔鏡下ラジオ波焼灼術群（40例）.肝動脈化学療法群（20例）.保存療法群（40例）に分け.ラジオ波焼灼術群で合併症率が著しく低く.生存率が有意に高いという結果を報告しました。
Montorsi Mら[13]は.肝硬変を合併した肝癌98例を手術群（40例）とラジオ波焼灼群（58例）に分けて腹腔鏡治療を行ったプロスペクティブスタディで.術前の特徴や術後の回復は両群で同様だったが.手術群に比べラジオ波焼灼群は4年生存率が低く.肝内再発率も有意に高かったと報告しています。Teramoto Kら[14]は.腹腔鏡で治療した肝癌患者33名を手術群（15名）と高周波焼灼群（18名）に分け.3年生存率は両群で同等だったが.3年無腫瘍生存率は高周波焼灼群の方が低かったと報告しています。しかし.外科的切除の前に高周波アブレーションを行えば.術中の出血を効果的に抑えることができます[15]。
RFアブレーション技術の発展に伴い.肝細胞癌の治療への応用は進歩し続けており.尾状葉の肝細胞癌の治療に新しいアークプローブの適用が成功したという報告もある[16]。しかし.RFアブレーション技術を正しく熟練して使用するかどうかは.医師の経験にもよる[17]。現在の適応をまとめると.（1）肝実質の深部にある腫瘍.特に重度の肝硬変の場合.高周波は正常な肝組織をできるだけ保存しながら病変部を破壊するだけである.（2）巨大肝細胞癌の腫瘍縮小.（3）肝細胞癌が破裂して出血が起こった場合.高周波アブレーション療法で止血と腫瘍破壊という二つの効果が得られる.（4）肝移植前の治療として使用できる… [18] といったところであろう。
2.2 マイクロ波凝固療法 肝細胞癌に対するマイクロ波凝固療法の原理は.腫瘍組織にマイクロ波を照射し.マイクロ波を吸収して高速振動を起こし.熱エネルギーに変換して.腫瘍組織を凝固壊死させることである。術後の生検で.治療したがん結節の92.8％が腫瘍のないことが確認され.1年から5年までの累積生存率はそれぞれ92.7％.81.6％.72.8％.66.4％.56.7％であった。63.9%. より満足のいく治療効果.生存率が得られた。適応はラジオ波焼灼術とほぼ同じである。
2.3 レーザー凝固焼灼術 1989年.Stegerらは転移性肝細胞癌の治療に初めてレーザー光凝固術（LP）を適用し.成功を収めた。基本原理は.光エネルギーが吸収され.熱エネルギーに変換されることである。波長1.64mmのNd:YAGレーザーは.吸収率が低く.分散率が高く.透過力が最も強く.エネルギー分布が均一であることが特徴である。熱伝導と熱変換により.その細胞毒性は光の透過が8mmを超えると周辺組織にまで発展し.中心から外側に広がる細胞の壊死を引き起こします。Verhoef Cら[21]は.24人の肝細胞癌患者を報告し.LP治療後に79.2％（19/24）で完全な壊死が観察され.術後平均14ヶ月のフォローアップでin situ再発は見られませんでした。 Ferrari FSら[22]は.肝硬変患者を合併した肝がん患者89人のランダム化比較試験を報告し.腫瘍径が50mm未満の場合はレーザー治療が他の切除方法より有効であると結論づけた。
2.4 低温焼灼療法 低温焼灼療法の主な方法は.従来の液体窒素法と近年新たに登場したAr-He低温焼灼療法である。基本原理は.氷球が形成されると.その効果により.細胞の脱水.イオン濃度やpHの変化.タンパク質の変性.細胞膜などの構造障害が起こり.さらに微小血管の破裂による低酸素の複合効果で標的部位の細胞死が起こるというものである。Ar-Heナイフは.熱絶縁型中空超電導ナイフで.室温で高圧アルゴンガスで冷却し.室温で高圧ヘリウムガスで再加熱する。高圧アルゴンガスとヘリウムガスが順番にナイフヘッドを通過することで.急速冷凍と急速加温（-180℃から-20℃）を形成し.一度の操作で数回循環させることができます。また.患者さんの体に「低温効果」をもたらし.免疫機能を動員して肝臓がんの転移を抑制し.転移したがん細胞に対して免疫効果を発揮することができるのです。クライオアブレーションの欠点は.他の切除法に比べて再発率が高いことであり[23].その適応症は (1)全身状態が悪く外科的切除に耐えられない場合.(2)主腫瘍切除後の切縁部の亜病巣や腫瘍遺残.(3)再手術不可能な再発肝細胞癌.(4)転移性多発小肝細胞癌.(5)大胆管や大血管付近の病巣などである。全1年生存率は76％.全2年生存率は61％.無病生存率は35％.7％であった。
2.5 薬物療法 薬物療法は主に腫瘍内へのエタノール注入や酢酸注入を行う。腹腔鏡下手術や超音波ガイド下での経皮的穿刺により行うことができる。エタノールや酢酸は非選択的な細胞蛋白変性剤であり.局所の肝細胞癌細胞を脱水.凝固.壊死させることができる。また.腫瘍の末梢血管に拡散すると.血管の内皮細胞を破壊して血栓症を引き起こし.がん細胞を虚血壊死させることができます。Arii Sら[4]は.4,037例の小型肝細胞癌にエタノールを腫瘍内注入し.肝切除に次ぐ良好な効果を得た多施設共同前向き研究を報告しています。3cm以下の単発の肝細胞癌は完全切除率80％.合併症も少なく.その成績は腫瘍の大きさや結節が大きくなるにつれて徐々に悪くなっていった[25]。
上記の方法に共通する特徴は.低侵襲な方法で腫瘍の局所切除を行うため.全身や肝臓への影響が少なく.腫瘍組織を効果的に殺傷でき.適応が広く.患者の身体的・経済的負担が少ないという利点があることである。また.これらの方法は単独で適用するだけでなく.組み合わせることで治療効果を高め.合併症の発生を抑えることができます。Xu KCら [27] は65人の患者を研究し.凍結と腫瘍内薬物注入の併用は.症例によっては肝切除に近づけることができると結論づけた。肝硬変を合併した肝細胞がん患者89人を対象とした無作為化比較試験では.腫瘍径が50mmを超えると.複数の切除法を組み合わせることで病巣の完全な壊死を達成できると考えられている。
3.インターベンション治療
現在.肝細胞癌に対する全身化学療法の効果は十分ではなく.単剤または併用化学療法で20％以上の効率を示すレジメンは存在しない。肝癌は良好な局所制御を得るために40Gy以上を必要とし.肝臓は放射線に対して非常に感受性が高く.肝癌患者は肝硬変を併発していることが多く.この線量では肝障害が非常に深刻であり.放射線治療は極めて限定的である。インターベンション治療の登場は.肝癌治療における放射線療法と化学療法の取るに足らない状況を一変させました。現在.インターベンション治療は.間質性インターベンションと血管性インターベンションの2種類の方法に分けることができます。
3.1 間質性インターベンション化学療法と放射線療法 化学療法剤を腫瘍に局所的に注入することにより.理論的には全身化学療法よりも高い治療濃度を達成することができる。しかし.薬剤は急速に循環に入るため.期待される目的を達成することは困難である。近年.徐放性薬剤の登場により.化学療法剤の局所注入が腫瘍内化学療法の新たな方向性として注目されています。このような徐放性薬剤は.安定で均質なシスプラチン懸濁液とエピネフリンをウシコラーゲンゲルに内包したものである。Leung TWら[29]は.58の切除不能だがより限局した肝細胞癌をシスプラチン/エピネフリンゲルの腫瘍内注入で研究し.53％の症例で腫瘍壊死を確認した。 Yuら [30] はこの療法で治療した17例を報告し.その後Gd（ガドリニウム）強化T1 MRスキャンで88％の腫瘍に生存の証拠がないことを明らかにした。
間質性放射線治療は.特殊な密閉された微小な放射性線源を病巣に一定の順序で挿入して照射する方法である。基本原理は.婦人科や泌尿器科の腫瘍の後療法に古くから用いられている。埋め込む時間の長さによって.（1）永久型.つまり198Au.192Ir.137Cs.125Iなどの半減期の短い放射性核種を腫瘍組織に永久に埋め込むもの.近年は125Iシード線源が多く使用されている.（2）非永久型.つまり病巣組織が所定の線量に達すると.埋め込んだ放射性線源を放出するものに分けられる。例えば.192Irシード線源をナイロン糸で結節に張り.縫合して挿入する。Ricke Jら[31]は.太い管や大きな血管に隣接した平均腫瘍径4.6cmの手術不能肝腫瘍患者37人に.6ヶ月間の192Ir挿入による治療後の制御率は87％であったと報告している。
3.2 血管インターベンション化学・放射線治療 肝動脈化学塞栓療法（経動脈的化学塞栓療法.TACE）は.現在.切除不能な大型肝細胞癌や多発性肝細胞癌に対して選択される治療法である。肝動脈塞栓療法は.がん病巣の虚血壊死を引き起こすことができますが.門脈の末梢血供給があるため.塞栓療法だけでは根治の目的を達成することはできません。肝動脈塞栓化学療法は幅広い用途がある：大型肝細胞癌の腫瘍量を減らし切除の機会を作るための術前処置として使用できる；術後の補助療法としても使用できる；他の腫瘍切除法と組み合わせて効果を高めることもでき.複数回の塞栓を行った患者は1回の塞栓を行った患者より良い結果を得られる［32, 33］.
肝内放射線治療塞栓術は.化学塞栓術の技術に基づいており.90Y-マイクロスフェア.131I-ヨード油または同位体標識モノクローナル抗体などを注入し.内部放射線治療として作用する。 壊死を引き起こす。この方法では.マイクロスフィアが腹腔内に漏れた場合.腹部照射を起こす可能性がある。しかし.最新の単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（SPECT）により.90Y-マイクロスフェアの腫瘍内注入をより適切に誘導し.異なる部位での放射性線量を制御することができます[35]。
結論として.一方では.腹腔鏡技術の発展とともに.腹腔鏡下肝切除術は継続的に適用され.刺激的な結果を達成し.肝細胞癌に対する肝切除術は大いに充実したものとなった。一方.腫瘍の局所切除.放射線治療.化学療法などの低侵襲治療は.肝癌の現代的な治療においてますます広く応用され.確実な効果を上げています。これらは.肝がんの総合的な治療法として.極めて重要な治療手段となっています。腹腔鏡下肝切除術の適用範囲をさらに拡大し.その治療効果を向上させるとともに.腫瘍局所切除術や放射線治療・化学療法などの低侵襲治療の適用において.その長所を生かし.短所を避けて.より良い治療効果を発揮することが.次の努力目標である。