世界アレルギー機関（WAO）2003は.薬剤アレルギーを「免疫介在性薬剤過敏症反応」と定義しており.過敏症反応としても知られている。薬剤過敏症は.薬物有害反応（ADR）の3.4％～17.8％を占めています。抗結核薬過敏症反応（アレルギー反応）の診断は.結核の臨床および検査従事者にとって依然として課題であり.ゴールドスタンダードは依然として薬剤誘発試験（DPT）である。しかし.DPTの臨床的リスクは高く.死に至ることもある。他の専門医は.薬剤過敏症反応が出た場合.通常.アレルギー誘発性の可能性のある薬剤をすべて中止しますが.結核治療は通常.多剤併用療法を採用しており.薬剤過敏症反応が出た場合.それまで使用していた薬剤をすべて中止すると.効果の高い抗結核薬の入手が制限され.有効な結核治療が極めて困難となる可能性があります。そのため.正確で安全な薬剤過敏症試験管内検査法の開発が結核臨床医と検査室関係者の目標となっています。 正確で安全な薬剤過敏症試験法を見つけるためには.過敏症反応の機序を明確に理解する必要がある。薬剤過敏症反応は.本来.異常あるいは病的な特異的免疫反応である特異的免疫反応の範疇に属します。過敏症反応は4つのタイプとして認識されていますが.6つのタイプに分類されるという意見もあります。 I型過敏症は.補体の関与のないIg E抗体を介する反応である。Ig E抗体が産生され.標的細胞に移行・結合する感作期と.同じ抗原が再び体内に入り.肥満細胞や好酸球膜の表面でIg Eと特異的に結合する感作期がある。臨床症状としては.アナフィラキシー.薬剤性皮膚炎における蕁麻疹や神経血管浮腫.消化器アレルギー.呼吸器アレルギー反応などがある。アナフィラキシー以外のI型過敏症反応は.アナフィラキシーほど急激でなく.持続性もないため.I型過敏症炎症.持続性I型過敏症反応とも呼ばれ.このような患者には抗ヒスタミン剤がよく効く。最近.McNeilらは.肥満細胞がアレルギー反応における主要なエフェクター細胞であり.ヒスタミンを分泌することで様々な炎症反応や免疫調節剤関連疾患に重要な役割を果たすことを明らかにした。このことから.Mrgprb2がアレルギー反応の発見と治療のターゲットとして同定されました。 II型過敏症は.細胞溶解性または細胞毒性過敏症反応とも呼ばれる。関与する抗体は主にIg G.さらにIg Mであり.これらの抗体は標的細胞自身の表面抗原や膜表面に吸着した半抗原.あるいは標的細胞表面に吸着した抗原抗体複合体に結合すると.3種類の方法で標的細胞を傷害することができる。1) 補体の活性化による標的細胞の溶解.2) 単核食細胞による貪食・溶解.3) キラーリンパ球による溶解 ( キラーリンパ球 ( 略称 K 細胞 ) の Fc 受容体が標的細胞表面の抗体の Fc セグメントに特異的に結合し.K 細胞を活性化し.標的細胞を破壊する) である。主な臨床症状は.血球の損傷と溶解である。学者によっては.K細胞経路の過敏性反応をVI型過敏性反応とし.抗体依存性細胞傷害性反応とも呼ぶ。ある種の抗細胞成分に対する抗体が細胞に直接作用して.アレルギー性甲状腺機能亢進症のように標的細胞を破壊せずにその細胞の代謝機能の亢進や分泌物の増加を促すもので.このタイプを刺激性過敏症反応とも呼ばれるV型過敏症反応に含める学者もいる。 III型過敏症は.免疫複合体型過敏症とも呼ばれる。特定の条件下で.可溶性抗原抗体免疫複合体が血管壁に沈着し.補体を活性化し.免疫複合体を貪食する好中球を引き寄せ.リソゾーム酵素を遊離して血管炎を起こし.全身または局所炎症反応を引き起こします。臨床症状としては.血清病.糸球体腎炎.関節リウマチ.内因性喘息.アレルギー性肺炎.およびその他の免疫複合体障害（アレルギー性肝障害など）がある。 IV型過敏症は.遅延型過敏症とも呼ばれる。ある抗原による刺激に応答して.Tリンパ球は感作され.増殖する。再び同じ抗原にさらされると.感作されたリンパ球が増殖し.特定のアレルゲンを直接殺したり.アレルゲンを持つ細胞を破壊したりします。主な臨床症状は.感染性アレルギー反応.接触性皮膚炎（局所の発赤.腫脹.硬結節.水疱.さらに剥離性皮膚炎で発現）.移植拒絶反応などである。 以上のメカニズムから.I型.II型.III型の過敏症反応は.主にBリンパ球またはBリンパ球とヘルパーT細胞（Th細胞）2型CD4 Tリンパ球の複合体による体液性免疫反応であることがわかる。アレルゲンによっては.同じ個体で異なるタイプの過敏症反応を同時に.あるいは連続して引き起こすこともあります。 特異的免疫反応には.免疫記憶細胞（長寿命リンパ球）とエフェクターリンパ球（短寿命リンパ球）が存在します。免疫記憶細胞には.記憶B細胞.記憶Tリンパ球があり.エフェクターリンパ球には.血漿細胞（PC）.エフェクターTリンパ球があります。記憶Tリンパ球は.中枢記憶Tリンパ球（リンパ系器官に存在し.主にCD4 Tリンパ球）と末梢記憶Tリンパ球（末梢組織や末梢血に存在し.主にCD8 Tリンパ球）に細分化されます。 抗原に再接近すると.まず記憶リンパ球が刺激され.リンパ球の動員.末梢リンパ球の増殖・エフェクターリンパ球への転換.特異的抗原に対する免疫反応などを導く免疫調節の役割を担っています。 抗結核薬物過敏症の臨床検査技術の進歩 薬物過敏症に対する安全で有効な試験管内診断法を探ることは.結核医療従事者の努めでもある。薬物過敏症の臨床診断法に関する研究も進んでいるが.臨床に応用できる決定的な方法は開発されていない。臨床的には薬物誘発試験への依存が残っている。実験室研究の進展をまとめると次のようになる。I. 非特異的抗体の検出 免疫グロブリン Ig E.Ig G.Ig M.Ig A および補体は.体液性免疫反応の重要な構成要素である。したがって.抗体 Ig E.Ig G.Ig M.Ig A および補体の検査.特に過敏性反応発現前後の検査結果の比較は.I型.II型および III 型過敏性反応の診断および鑑別診断に有用である[4-5,11-13]。しかし.ほとんどの患者は.過敏症反応の発生前にIg E.Ig G.Ig M.Ig Aおよび補体の検査を受けておらず.1回限りの検査結果は.ある程度の参照意義はあるものの.臨床的意義は比較的限定的である。 Porebskiらは.細胞障害性分子グランザイムB.グラニュライシン.CD107a.CD69細胞表面活性化マーカー分子.リンパカイン［インターロイキン（IL）-2.IL-5.IL-13およびγ-インターフェロン-γ（Interferon-γ）γ，IFN-γ］の検出がアレルギー反応の判断を容易にすると評価したと結論づけている。免疫反応の一般原則によれば.過敏反応の出現前後の検査データの比較解析がより有意義であり.特にin vitro特異的薬物刺激試験用の分離リンパ球から生成するサイトカインの解析は.診断的意義があると考えられる。 第三に.特異的抗薬物抗体と補体アッセイは.人体内に多くの特異的抗薬物抗体が存在することが分かっている。抗薬物抗体は.薬物イムノアッセイ.毒素.薬物.ホルモンの特異的アンタゴニストとして.また薬物研究の道具として利用することが可能である。特異的な抗薬物抗体の存在は.必ずしも過敏症反応につながるとは限らず.補体や関連する免疫複合体の検査が必要となる。筆者は2001年に.I型.II型.III型過敏症反応の早期かつ安全な診断には.特異的抗薬物抗体のin vitro検出試薬の開発が待たれることを提唱した。しかし.臨床医の抗体検出法に対する認識不足と検査担当者のこの分野に対する関心の低さから.抗結核薬物特異的抗体測定法を抗結核薬物過敏症の診断に使用した研究は.これまで報告されていない。 薬剤誘発リンパ球刺激試験（DLST）.またはリンパ球形質転換試験（LTT）は.薬剤でリンパ球（Bリンパ球.Tリンパ球を含む）の増殖を刺激する試験である。リンパ球形質転換試験（LTT）は.単離末梢血リンパ球（主にBリンパ球とTリンパ球）を刺激し.リンパ球増殖指数を観察することにより.過敏反応を引き起こす薬剤抗原の体外安全性を判定する方法の1つである。 現在の薬物刺激リンパ球増殖測定法の国内外の文献では.ほとんどがサンプル数が少なく.多施設共同前向き試験もないことが報告されており.特異性は良好であるが感度は低く.また.放射性[3H]チミジン標識リンパ球を使用するため.放射性物質の保管・廃棄のリスクが潜んでおり.臨床応用を進めるには不向きな状況である。非放射性の代替品も必要である。文献上行われている薬剤刺激リンパ球増殖アッセイの中には.末梢血から分離した単核細胞を用いるものがあるが.Tリンパ球のみが増殖していると仮定しており.これは不正確である。実際には.特異的過敏性抗原薬物刺激下では.メモリーTリンパ球だけでなく.メモリーBリンパ球やTh2型Tリンパ球もBリンパ球の増殖や特異的エフェクターBリンパ球（血漿細胞）への転換を制御することができる[4-5,24-26]。 前述した過敏症反応の発生機序から.薬剤刺激リンパ球増殖試験はB細胞およびT細胞を介する過敏症反応をカバーするため.あらゆるタイプの過敏症反応の検出に適用でき.感度も高くなるはずである。
また.いくつかの研究で報告されている感度の低さは.研究方法の不完全さに関連している可能性がある。例えば.薬物誘発試験の結果の判定は.副反応の再現性だけでは過敏症と判定できず.他の免疫学的検査項目や薬物毒性反応の可能性を除く毒性反応の関連検査結果も合わせて判定しなければならず.さらなる改良が必要である。一方.適用範囲が広いため.過敏反応の種類を区別できないことが欠点であり.これを補完する他の免疫学的検査項目が必要である。 V. 特異的形質細胞測定法 主に薬剤による特異的体液性免疫反応を検出するために.末梢血単核細胞を分離し.薬剤刺激培養を加え.形質細胞を標識することにより特異的形質細胞を検出する。一部の学者は.酵素結合免疫スポット法（ELISPOT）を用いて抗原刺激時の抗体分泌血漿細胞数を検出し[25].フローサイトメトリーによりレストB細胞（CD27-CD38-）.メモリーB細胞（CD27+CD38-）.血漿細胞前駆体（CD27+CD38+）と血漿細胞（CD27-CD38+）の検出を行っています[26]。これらの同じ技術は.抗体免疫反応タイプのアレルギー性薬物抗原の検出および判定に使用することができます。 VI. 特異的Tリンパ球アッセイ 主に.末梢血個体核細胞を分離し.薬剤刺激培養に加え.Tリンパ球を標識して特異的リンパ球を検出することにより.薬剤誘発特異的Tリンパ球免疫反応を検出することができる。 結核の潜伏感染の診断には.結核感染T細胞スポットテスト（T-SPOT.TB）が用いられてきた。実際.Tリンパ球からのIFN-γの放出は.結核菌感染のみならず.他の感染症や炎症性疾患.さらには腫瘍とも関連しており.ELISPOT法によるブドウ球菌.マラリア.トキソプラズマ.ウイルスなど多くの感染症の検出に関連した研究が報告されている[29-35]。T-SPOT.TB の特異的刺激抗原である結核菌の early secretory protein 6 (ESAT-6) および culture filtrate protein-10 (CFP10) を他の病原体やアレルギーの特異的薬剤抗原に置き換えると.他の感染症や薬剤アレルゲン 抗結核薬に対する過敏反応の検出・診断に使用することが望ましいと思われる。 アレルギー関連遺伝子検査 薬物過敏症反応は.患者特異性と患者の遺伝子型が関係する。薬剤過敏症反応症候群（DIHS）は.発熱.リンパ節腫脹.多臓器病変.好酸球増加および単核球増加.血液学的異常を伴う急性広範囲皮膚障害を特徴とする重症全身性薬剤反応である。薬剤やウイルスの再活性化によって引き起こされる免疫アレルギー反応である。近年.T細胞を介したStevens-Johnson症候群.表皮水疱症皮膚炎.薬物アレルギー性肝障害などの免疫介在性重度薬物有害反応に関する免疫病理学的研究および薬理遺伝学的研究が大きく進展している。ヒト G タンパク質共役型受容体 MRGPRX2 は.アレルギー反応に関連する多くの低分子薬剤の標的である。現在までのところ.異なる抗結核薬アレルギー関連遺伝子断片や遺伝子座に関する関連研究は報告されておらず.抗結核薬に関連する遺伝子研究が推奨される。 概 要 薬物過敏症に用いられる臨床検査は.非特異的抗体測定法.関連サイトカイン測定法.特異的抗薬物抗体測定法.リンパ球形質転換測定法.特異的形質細胞測定法.特異的Tリンパ球測定法.アレルギー関連遺伝子測定法など比較的多く存在し.これらの測定法を組み合わせることで.薬物過敏症に対応することが可能である。現在の主な問題は.結核コミュニティが現代技術の統合と導入に十分な注意を払っていないことであり.結核の基礎研究に従事する者.応用実験研究者.臨床結核診断・治療研究者.結核対策管理者など.結核コミュニティ全体が協力し合う必要がある。特に.特異的薬剤耐性抗体測定法.特異的形質細胞測定法.特異的Tリンパ球測定法.抗結核薬アレルギーの遺伝子研究などは.我々の深い探求に値するものである。私たちは.体系的で基礎的かつ臨床的に応用可能な多施設共同研究に着手すべきです。現状を客観的に分析し.正しい研究の方向性を見出すことで.近い将来.抗結核薬過敏症のin vitro検査に最適な方法を見出し.抗結核薬過敏症診断の新しい安全なゴールドスタンダードを形成できると信じています。