0 前書き
膀胱癌は尿路系の悪性腫瘍の中で最も多いものの1つであり.近年その発生率は著しく増加している。膀胱がんは「多中心性発生」が明らかで.再発が非常に多く（約50％）.特に有効な治療法がない進行した膀胱腫瘍の患者では.表在性膀胱がんの10～15％が最終的に筋層浸潤膀胱がんや転移に発展する[1]。早期膀胱がんに対する術後膀胱灌流化学療法は再発予防に有効ですが.それでも再発率は約20％と高率です[2]。そのため.進行した膀胱がんの治療や術後の再発を効果的に予防するための有力な手段を探ることが泌尿器科腫瘍学の研究の焦点となっており.特に標的療法は世界的にも注目されている研究となっています。
1.光線力学的療法
いわゆる光線力学とは.特定の物質に光を照射することでその物質の含有量を増加させる細胞内の反応過程である光増感です。Oscar Raabは.光とアクリジンを組み合わせたC. gramineusに対する殺傷効果を.光線力学療法または光化学毒性として表現した現象[3.4]を発表しています。医学の分野では，光線力学は診断（photodynamicdiagnosis, PDD）だけでなく，治療（photodynamictherapy, PDT）に用いられることが多い。PDTは1975年にKellyらによって初めて表在性の膀胱がんの治療に用いられ，その後，多くの研究の結果，PDTは膀胱がんの治療に有効であることが確認されている[5]。1993年以降.PDTは徐々に膀胱腫瘍の治療において重要な手段となってきています。
1.1 光線力学的療法の基本原理と光増感剤
光増感剤を一定時間体内に投与すると.腫瘍組織が光増感剤を取り込んでさらに蓄積し.特定の波長の光を照射して生体組織内の酸素が関与して光化学反応を起こし.一重項酸素および/またはフリーラジカルを生成し.組織や細胞内の様々な生体高分子を破壊して.最終的に治療目的の腫瘍細胞を死滅させる[6]。
光線力学療法には.光増感剤.光.酸素の3つの必須条件があります[7,8]。中でも光増感剤は.PDTを行うための基礎となる最も重要な要素であり.光線力学の発展を制限するボトルネックともなっています。光線力学的診断・治療のための光増感剤は.腫瘍組織に特異的に集積し.正常組織にはほとんど集積しないため.腫瘍と正常組織を識別することができなければならない。理想的な光増感剤は.以下の条件を満たす必要がある[9]。1）.可視光の赤色領域（波長 > 630 nm）に強い吸収ピークを持つ.2）.三重状態の量子生成率が高い.3）.一重状態の酸素の量子生成率が高い.4）.暗毒性が低い。5）.がん組織で選択的に保持し.健康な組織.特に皮膚には全くまたはほとんど吸収されない.6）.大量に合成しやすく.製剤が簡単で.保存しやすい.7）.薬物動態の要件に従って.過剰な薬物は体から迅速に排泄されることができる.。
現在.光増感剤の研究は主に3つの世代を経験しました：ヘマトポルフィリン誘導体（HpD.ポルフィンなど）の光増感剤の第一世代は.静脈または経口投与されなければならない.貧しいターゲティング.遅い排泄.光毒性反応に傾向がある.薬は光を避けるために長い時間でなければならない後に.主に排除されています。80年代以降.光増感剤の開発研究の第二世代は.光増感剤の第一世代よりも光感受性活性.吸収スペクトルと組織選択性が大幅に改善されている.急速に発展している。第二世代光増感剤は.ベンゾポルフィリン誘導体単環酸A（BPD-mA）.ハイポクレリン.ハイペリシン.5-アミノ酢酸（5-ALA）などポルフィリン類の誘導体である。5-ALA膀胱灌流は.皮膚光線過敏反応などの副作用の出現を回避できるものの.ターゲッティングが悪い.細胞の取り込みが遅いなどの欠点が残っており.治療効果を出すには4時間以上膀胱粘膜に作用させなければなりません。また，BPD-MAや5-ALAは合成工程が複雑で収量が少なく，コストが高いため，高価な薬剤となっています。クロロフィル系光増感剤は.国内外に存在しない新しいタイプの光増感剤です。一部の研究機関では，クロロフィル誘導体（中国カイコ砂の抽出物）をPDT治療の臨床・基礎研究に経口投与し，一定の有効性と皮膚の光毒性が少ないものを得ている[8]。モノクローナル抗体やアンチセンスオリゴヌクレオチドと連携した第3世代の薬剤は.より高い選択性と特異性を持つ「生物ミサイル」タイプの薬剤であり.現在も実験室で設計・開発中である。
結論として.良好なターゲティング.強い光感受性.速い細胞取り込み.簡単な抽出と合成を持つ理想的な光増感剤は.国内外にまだ存在しない。このため.2006年以降.国内外の光線力学療法の研究に対する熱意はやや冷めているが.それでも光線力学療法の有望な将来性を隠すことはできない。
膀胱癌の診断と治療のための光線力学療法
In vitroの実験では.プロトポルフィリンIXの沈殿は細胞の増殖に関連していることが確認されています[10]。膀胱に光増感剤を灌流すると.プロトポルフィリンIXは新生膀胱粘膜組織に高選択的に集積し.正常粘膜組織との濃度比は17：1となった。レーザー照射後.膀胱粘膜の悪性部分は正常膀胱粘膜の青い蛍光と対比して赤く蛍光を発することがわかった。そのため.蛍光膀胱鏡検査では.通常の膀胱鏡検査では発見できない微小な病変を発見することができます。
理論的には.PDTは「標的.細胞.ミクロの殺傷効果」があり.臨床現場では膀胱癌の「多中心性発生」「高再発」に適していると言われている。レーザー.光ファイバー.内視鏡技術の急速な発展により.膀胱癌の光線力学的診断・治療は.腔内メリットが大きく.明るい未来が待っています。特に「前がん病変.超早期がん.再発がん.carcinoma in situ（Tis）」に対しては.臨床的に有効な治療が難しいが.PDTは再発率が低く治癒効果さえ得ることができる[11,12]。さらに.PDTは中・進行がんに対する緩和効果もある。臨床的には.PDTは主に再発を繰り返す難治性膀胱がんや非浸潤がんの患者.化学療法や免疫療法に反応しない患者.手術に耐えられない患者.手術を受けたがらない患者に適用されています[13]。
Ray ER [14] らは.術後膀胱腫瘍患者18名に蛍光膀胱鏡を使用し.プレーン膀胱鏡の検出率69.6%に対し.蛍光膀胱鏡の検出率は97.8%と報告しました。その結果.蛍光膀胱鏡を用いた光線力学的診断は検出率が高く.腫瘍の術後経過観察に重要な方法となることが示された[14,15]。Nseyoら[16]は13年間の58例の膀胱癌の治療経験をまとめ.PDTは84.2％（48/58）に有効であったと述べている。彼は.表在性膀胱癌に対する従来の治療.BCGや化学療法が失敗した場合.直ちにPDTを行うべきであり.PDTはそのような患者の二次治療の選択肢となり得ると結論付けている。
2.ナノモディフィケーション技術と光線力学的効果
2.1 ナノテクノロジーとナノメディシン
膀胱癌に対するPDTの効果は.使用する光増感剤に明らかに関連しています。そのため.膀胱癌の治療において.光増感剤を膀胱癌細胞に効率よく集中させなければ.所期の殺腫瘍効果は得られない。現在.PDTの臨床応用を制限している重要な要因は.理想的な光増感剤がないことである。ナノテクノロジーの急速な発展は.上記の課題を解決するためのアイデアを提供しています。長さがわずか1～100nmのナノデバイスは.ヒトの細胞に自由に出入りすることができ.これまでの診断・治療アプローチと比較して.小型.生体適合性.臓器ターゲティング能力などの利点を有している[17]。ナノテクノロジーを医学研究や臨床に利用する概念は，ナノメディシンと呼ばれ，ノーベル賞受賞者で有名なRichard Feynmanが最初に提唱したものである．極小のナノロボットやナノデバイスを用いることで.より迅速で正確かつ信頼性の高い診断・治療アプローチを実現することができる[18]。抗体.コラーゲン.および微小分子を搭載したナノ粒子は.腫瘍の早期診断に使用されている[19]。さらに.ナノカプセル化された抗腫瘍薬または遺伝子薬剤は.標的抗腫瘍療法に使用でき.薬剤の毒性副作用を低減することができる[20-22]。
2.2 ナノ修飾と薬物標的化効果
経口薬や注射薬の従来の投与経路は.薬物動態パラメータを変化させ.標的薬物送達を可能にするものではありません。さらに.排出ポンプや薬剤耐性を超えた遺伝子多型は.薬剤の効果を低下させる。ナノテクノロジーを介した薬物送達の使用は.これらの欠点を克服し.標的薬物送達を可能にするため.薬物の毒性作用を低減することができます[23]。リポソーム.金ナノ粒子.磁性ナノ粒子.カーボンナノチューブなど.薬物送達に使用されるナノ粒子。ナノ粒子を用いて合成された標的薬.核酸.その他の分子は.現在の研究開発の焦点となっている。さまざまなナノ粒子によって.腫瘍をターゲットとした薬物送達が可能になります[24]。腫瘍組織は正常組織と異なり.内皮細胞の孔径が200nm～1.2umまであり.ナノ粒子は大きな孔径を通過して腫瘍組織に蓄積される[25]。表面修飾を施した薬物含有ナノミクロスフィアは.静脈内薬物送達のための長い循環時間と相まって.水溶性生体分子薬物の経粘膜送達および特定の組織または細胞への標的薬物送達を可能としている。腫瘍部位の血管系は正常部位よりも透過性が高く（EPR効果）.長い循環時間が保証されているため.ナノ薬物キャリアは上記の効果を最大限に活用して腫瘍部位に濃縮し.薬物の腫瘍ターゲティングと細胞吸収率を改善するだけでなく.その全身毒性を低減する「パッシブターゲティング」ドラッグデリバリーの効果を達成できる [26,26 Hu Y [28] ら [26] は.ナノマイクロスフィアを使用して.腫瘍部位に薬物の浸透を促し.全身に毒性を及ぼす可能性がある。はパクリタキセルを包んだナノマイクロスフィアを用いてin vitroでHepG2細胞を殺傷し.マイクロスフィアがより優れた薬物取り込みと細胞殺傷効果を有することを示した。
2.3 ナノ修飾光増感剤-感光性ナノマイクロスフェア
光増感ナノ粒子を修飾するためのナノテクノロジーの使用は.光増感剤の開発における新たな方向性である。2007年.Vargasら[29]は.光増感剤ポルフィリンをカプセル化するためにナノスフェアを用い.当初はin vitro実験においてより優れた細胞取り込みと光線力学的殺傷効果を示した。現在.「腫瘍の光線力学療法のための感光性ナノミクロスフィア」に関する国際的な研究は.初期段階にある。また.ナノテクノロジーは光線力学療法研究の新しい波を起こし.光感応性ナノ微小球は最も有望な臨床応用ができると予測する学者もいる[30]。
3 .結論と展望
ナノテクノロジーは抗腫瘍薬のカプセル化に利用されており.ナノミクロスフィアは薬剤の充填効率を高め.薬剤の毒性を低減できることが実験で示されている。米国FDAは.転移性乳癌における併用化学療法失敗後またはアジュバント化学療法6ヶ月以内に再発した乳癌に対して.アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子注射液（paclitaxel , ABI-007）の販売を認可している[31]。光増感剤の標的送達及び制御放出は.ナノテクノロジー及びナノマテリアルの進歩によっ て.より良く進められることが考えられる。感光性ナノミクロスフェアは.臨床的ニーズを満たす新しい光増感剤となる可能性が高い。光増感ナノミクロスフィアは.膀胱がんin situ（Tis）の臨床治療.膀胱がんの術後再発の抑制.進行した膀胱がんの緩和治療に使用される可能性が最も高いと思われます。